遺傳性周圍神經(jīng)病(hereditary peripheral neuropathies，HPN)包括遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病(hereditary motor and sensory neuropathies，HMSN)、遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(hereditary motor neuropathies，HMN)、遺傳性感覺神經(jīng)病(hereditary sensory neuropathies，HSN)以及遺傳性感覺和自主神經(jīng)病(hereditary sensory and autonomic neuropathies，HSAN)^[1]。遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病通常沒有或僅有輕微的感覺障礙，而遺傳性感覺神經(jīng)病一般以感覺受累為主，可能同時(shí)伴隨有自主神經(jīng)功能紊亂以及皮膚潰瘍^[2]。遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病，又稱為腓骨肌萎縮癥(Charcot－Marie－Tooth disease，CMT)，是遺傳性周圍神經(jīng)病中最常見的類型^[1]。文中就CMT的特點(diǎn)，尤其是目前的診斷問題進(jìn)行簡要介紹。

1886年，法國神經(jīng)病學(xué)家Jean－Martin Charcot和他的學(xué)生Pierre Marie共同描述了這一疾病，與此同時(shí)，英國神經(jīng)病學(xué)家Howard Tooth也獨(dú)立報(bào)道了這一疾病^[3]。因此，這一疾病被命名為CMT。后來， Thomas和Dyck將其命名為HMSN^[3]。遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病^[4]，其發(fā)病率為1∶1 214～1∶2 500^[5]。目前已發(fā)現(xiàn)70多種基因突變可導(dǎo)致CMT，在西方國家，80%以上的CMT由周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)、 MPZ、 MFN2和縫隙連接蛋白β1(gap junction protein beta 1，GJB1)基因突變導(dǎo)致^[1]。

CMT是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病，其各亞型在不同人群的發(fā)病率不同。根據(jù)電生理特點(diǎn)，可將其粗略分為脫髓鞘型(CMT1或HMSN Ⅰ)和軸索型(CMT2或HMSN Ⅱ)兩大亞型^[6]。正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度<38 m/s時(shí)為CMT1；當(dāng)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度>45 m/s，同時(shí)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential, CMAP)波幅降低時(shí)為CMT2；當(dāng)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度為25～45 m/s時(shí)為中間型CMT^[1]。CMT1和CMT2通常為常染色體顯性遺傳(autosomal dominant, AD)，但也有常染色體隱性遺傳(autosomal recessive, AR)和X染色體連鎖遺傳的報(bào)道^[7]。

PMP22基因重復(fù)突變是導(dǎo)致CMT1最常見的原因，從這一基因的發(fā)現(xiàn)開始，CMT的分子遺傳學(xué)開始逐漸發(fā)展并取得了較大進(jìn)展^[8]。截至目前，已發(fā)現(xiàn)超過70個(gè)基因突變可導(dǎo)致CMT^[1]。以分子遺傳學(xué)為依據(jù)，CMT分類也得以細(xì)化。常染色體顯性遺傳的CMT，根據(jù)脫髓鞘和軸索變性分為CMT1和CMT2。截至目前，CMT1可分為CMT1A～CMT1F，CMT2可分為CMT2A～CMT2Q。X染色體連鎖的CMT，即CMTX，可分為CMTX1～CMTX5。AR的CMT，如果以脫髓鞘為特點(diǎn)則為CMT4，如果以軸索損害為特點(diǎn)則為CMT2B；CMT4和CMT2B也分別包含不同的亞型。然而，很多學(xué)者認(rèn)為這種分類方法不夠清晰^[9,10]。將AR的CMT根據(jù)脫髓鞘和軸索變性分為AR CMT1和AR CMT2，而不是CMT4和CMT2B，可以有效地簡化AR CMT的分類^[1]。

此外，兒童期起病，癥狀嚴(yán)重，行走遲緩且電生理證實(shí)脫髓鞘改變，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度<15 m/s的CMT為CMT3，也就是Dejerine－Sottas綜合征(Dejerine－Sottas syndrome, DSS)。CMT3可以是AD，也可以是AR，MPZ、PMP22、EGR2、GDAP1、MTMR2以及PRX基因突變均可導(dǎo)致CMT3^[11]。

CMT是一組臨床異質(zhì)性很大的疾病，其起病年齡、輕重程度以及臨床表現(xiàn)在不同基因型、不同個(gè)體間可能有較大差異。此外，在同一個(gè)CMT家系中，家系成員在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)等方面也可存在一定差異：家系中部分患者可能存在基因突變，但無肌無力和肌萎縮，僅有弓形足和神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，有的甚至完全無臨床癥狀。典型的CMT為10～20歲起病，跨閾步態(tài)、中度遠(yuǎn)端感覺障礙、下肢遠(yuǎn)端肌萎縮呈'倒立的香檳酒瓶'狀(稱為'鶴腿')、腱反射減弱或消失。上肢感覺障礙出現(xiàn)較晚，雙手肌萎縮可呈'爪形手'。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)提示脫髓鞘或軸索受損。CMT患者電生理損害與臨床感覺障礙并不平行(電生理證據(jù)>臨床證據(jù))，患者無主觀感覺障礙且臨床體檢感覺正常，而感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)常不能引出波形，稱為'感覺重塑'，單純的外周機(jī)制不足以解釋這種現(xiàn)象^[1]。一項(xiàng)關(guān)于CMT患者功能磁共振的研究表明，觸覺刺激患者一側(cè)肢體，對(duì)側(cè)大腦皮質(zhì)中央后回激活體積較健康志愿者大，或可引起雙側(cè)大腦皮質(zhì)中央后回激活。這一現(xiàn)象提示，CMT患者在長期的病程中，逐步形成了中樞節(jié)段感知功能重塑，進(jìn)而產(chǎn)生中樞感覺放大效應(yīng)，從而使患者的感知覺被放大至'正常'水平^[12]。所謂重塑，是指神經(jīng)系統(tǒng)為不斷適應(yīng)外界環(huán)境的變化而改變自身結(jié)構(gòu)的能力，神經(jīng)系統(tǒng)能夠根據(jù)個(gè)體的經(jīng)歷為各種認(rèn)知行為定制適合個(gè)體需要的獨(dú)特神經(jīng)回路^[13,14]。需要注意的是'感覺重塑'并非CMT患者所特有，臨床上也可以見到某些慢性周圍神經(jīng)病患者并無感覺癥狀，體檢無或僅有極輕微的感覺障礙而感覺神經(jīng)傳導(dǎo)引不出波形。

此外，不同類型的CMT還可出現(xiàn)一些特殊的臨床表現(xiàn)：GJB1基因突變所導(dǎo)致的CMTX1可能出現(xiàn)耳聾和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)^[15]，CMT2A2 (MFN2基因突變)、CMT2C (TRPV4基因突變)以及CMT2D (GARS基因突變)等可出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，CMT2C (TRPV4基因突變)、CMT3等可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，CMT2A2(MFN2基因突變)、CMT2K (GDAP1基因突變)等可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮等。

(一)AD CMT

AD CMT是CMT最常見的類型，其中AD CMT1最常見，約占所有患者的80%^[16,17]。多數(shù)AD CMT1具有CMT的典型表型，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度<38 m/s，神經(jīng)活體組織檢查(簡稱活檢)可見典型的'洋蔥球'表現(xiàn)。AD CMT1患者通常表現(xiàn)為輕、中度運(yùn)動(dòng)障礙，但有些患者可表現(xiàn)為明顯的運(yùn)動(dòng)障礙并最終依靠輪椅生活，極少數(shù)患者表現(xiàn)為重度運(yùn)動(dòng)障礙，臨床表型與DSS類似。

CMT2約占所有常染色體顯性遺傳CMT的1/3^[16]，多數(shù)CMT2患者具有CMT的典型臨床表現(xiàn)，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度>45 m/s，且CMAP波幅降低，神經(jīng)活檢表現(xiàn)為軸索丟失。但CMT2起病年齡范圍更廣，還可伴隨一些不典型的表現(xiàn)，如在CMT2A中，可能出現(xiàn)巴賓斯基征陽性、視神經(jīng)萎縮等。

(二)X染色體連鎖遺傳CMT

CMTX1是除CMT1A之外最常見的CMT亞型，由編碼連接蛋白32(connexin32)的GJB1基因突變導(dǎo)致^[7,18]。CMTX1通常具有CMT的典型臨床表現(xiàn)，男性患者?？捎^察到不對(duì)稱運(yùn)動(dòng)、感覺障礙，而女性患者由于X染色體失活，臨床表現(xiàn)可能較輕微甚至無癥狀。正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度為25～40 m/s，神經(jīng)活檢可見不同程度脫髓鞘和軸索丟失并存^[19]。CMTX1還可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)， R22Q、T55I、R75W、E102del、V139M、R142W、R164W、R164Q、C168Y以及V177A突變均可出現(xiàn)急性、短暫性、卒中樣腦病，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘病變有關(guān)^[20]。除CMTX1之外，其他X染色體連鎖的CMT非常少見^[1]。

(三)AR CMT

AR CMT在北美和歐洲非常少見。在地中海地區(qū)，由于近親婚配，AR CMT可達(dá)30%～50%^[21]。大多數(shù)AR CMT起病更早，病情進(jìn)展更快，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的肢體遠(yuǎn)端畸形，如高弓足、爪形手，甚至是脊柱畸形。

AR CMT包括AR CMT1和AR CMT2。ARCMT1正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度<38 m/s，神經(jīng)活檢可見嚴(yán)重脫髓鞘以及繼發(fā)軸索變性。AR CMT2的正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度>45 m/s，伴CMAP波幅降低，神經(jīng)活檢可見有髓神經(jīng)纖維數(shù)量嚴(yán)重減少，無脫髓鞘和髓鞘再生的表現(xiàn)^[1]。

AR CMT1A(CMT4A)是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的AR CMT，由GDAP1基因突變所致，表現(xiàn)為發(fā)病早、臨床表現(xiàn)重，在兒童期或青少年期即不能行走。AR CMT1C由SH3TC2基因突變所致，常伴有脊柱側(cè)凸和聽力減退。AR CMT1F由PRX基因突變所致，運(yùn)動(dòng)障礙較輕，神經(jīng)傳導(dǎo)速度很慢，常伴有感覺性共濟(jì)失調(diào)。AR CMT2非常少見或僅局限于某一地域，AR CMT2A常局限于北非，而AR CMT2B常局限于哥斯達(dá)黎加^[22,23]。

通過詳細(xì)的病史采集、神經(jīng)系統(tǒng)體檢以及神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)可擬診CMT，之后行基因檢測(cè)有可能明確診斷以及確定CMT亞型。首先，進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，根據(jù)家系發(fā)病情況分析屬于AD、AR還是X染色體連鎖遺傳；對(duì)于沒有提供陽性家族史的患者，可能并非其家族成員均未患病，而是因?yàn)榧易鍍?nèi)不同患者臨床表現(xiàn)變異較大，部分患者癥狀和體征輕微，也沒有進(jìn)行臨床體檢及電生理檢測(cè)。第二，通過神經(jīng)電生理檢查明確是脫髓鞘型還是軸索型。第三，根據(jù)以上信息，制定合理的基因檢測(cè)策略。CMT亞型較多，目前已發(fā)現(xiàn)70多個(gè)致病基因^[1]?；蛟\斷的流程通常包括：首先，進(jìn)行PMP22、GJB1、MPZ和MFN2基因檢測(cè)，通?？蓹z出90%以上的患者；如未能檢出相關(guān)基因的致病突變，則應(yīng)進(jìn)一步對(duì)其他致病基因進(jìn)行檢查^[24,25,26]。

由于CMT的致病基因多，除幾個(gè)常見致病基因外，其他致病基因突變概率低，遺傳異質(zhì)性大。傳統(tǒng)的Sanger技術(shù)價(jià)格高昂且不能滿足同時(shí)檢測(cè)所有已知致病基因的需求。新的基因檢測(cè)技術(shù)——二代測(cè)序技術(shù)(next－generation sequencing, NGS)提供了經(jīng)濟(jì)、高效、可以同時(shí)檢測(cè)所有已知致病基因的途徑^[27]。目前，除檢測(cè)PMP22基因重復(fù)突變之外，NGS已成為檢測(cè)CMT其他所有已知致病基因的一線方法^[2]。NGS技術(shù)并不能直接檢測(cè)基因重復(fù)或缺失，而是采用間接方法即測(cè)序深度來反映基因重復(fù)或缺失^[28]，這意味著單純使用NGS技術(shù)即可明確包括PMP22重復(fù)/缺失的所有突變類型。目前，在二代測(cè)序技術(shù)完全成熟之前，通常采用NGS技術(shù)與多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation－dependent probe amplification, MLPA；檢測(cè)PMP22基因重復(fù)或缺失)相結(jié)合進(jìn)行CMT基因診斷。

基因檢測(cè)結(jié)果的正確解讀極其重要。如發(fā)現(xiàn)已報(bào)道的相關(guān)基因致病突變，結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)及神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)結(jié)果則可診斷為CMT的相應(yīng)類型。對(duì)于既往沒有報(bào)道的可能的致病突變，應(yīng)進(jìn)一步行家系驗(yàn)證，若家系中患病成員均攜帶這一突變，則考慮該突變導(dǎo)致CMT相應(yīng)類型的可能性大，可進(jìn)一步構(gòu)建細(xì)胞模型或動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證；若家系中無其他患病成員且均不攜帶這一突變，則考慮這一突變可能為新發(fā)(de novo)突變，可進(jìn)行生物信息學(xué)分析其是否致病，根據(jù)生物信息學(xué)分析結(jié)果決定是否構(gòu)建細(xì)胞模型或動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證；若家系中無其他患病成員，且健康家系成員也攜帶這一突變，則考慮這一突變不致病。

另外，對(duì)于臨床擬診CMT的散發(fā)病例，若基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病基因，通?？紤]：(1)其他類型的遺傳性周圍神經(jīng)病，如HMN、HSAN等，可進(jìn)一步行相關(guān)基因檢測(cè)；(2)其他類型的獲得性周圍神經(jīng)病，如慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病等；(3)部分基因存在啟動(dòng)子區(qū)域甲基化或者突變，從而影響基因功能而致??；(4)尚未報(bào)道的新的CMT致病基因。對(duì)于臨床擬診CMT的家系，若基因檢測(cè)陰性，則考慮：(1)其他類型的遺傳性周圍神經(jīng)病，如HMN、HSAN等，可進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)；(2)尚未報(bào)道的新的CMT致病基因，應(yīng)進(jìn)行全外顯子測(cè)序或全基因組測(cè)序，尋找可能的新的致病基因突變并進(jìn)行功能驗(yàn)證^[1,2]。CMT新的致病基因的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CMT的診斷以及擴(kuò)展CMT致病基因譜有著極大的意義。

目前國內(nèi)關(guān)于CMT最大樣本量的研究^[29]來源于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院。該研究對(duì)230個(gè)CMT家系先證者及家系內(nèi)患者進(jìn)行臨床、神經(jīng)電生理分析和臨床分型。采用MLPA方法檢測(cè)PMP22基因大片段重復(fù)或缺失突變，PCR結(jié)合Sanger測(cè)序行PMP22、GJB1、MFN2、MPZ、GDAP1、HSPB1、HSPB8基因點(diǎn)突變檢測(cè)，對(duì)未能明確基因診斷的家系先證者進(jìn)一步采用全外顯子測(cè)序。共有104個(gè)家系進(jìn)行了基因檢測(cè)，占家系總數(shù)的45.2%。其中，確診CMT1的家系占50%，PMP22突變?yōu)?0例，GJB1突變6例；確診CMT2的家系占32.3%，其中MFN2點(diǎn)突變14例，GJB1點(diǎn)突變5例。其他CMT相關(guān)研究樣本數(shù)均較少^[30,31,32]。同時(shí)，國內(nèi)也有關(guān)于CMT1A^[33]、CMT1D^[34]、CMTX1^[35]等的家系及新突變的報(bào)道。

我們對(duì)82例臨床診斷CMT患者的初步研究表明，通過NGS和MLPA技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，27例攜帶已報(bào)道的致病突變，其中10例攜帶PMP22重復(fù)突變， 9例攜帶GJB1突變，其次是MPZ和MFN2，與國外報(bào)道相似。發(fā)現(xiàn)9個(gè)未報(bào)道的突變：BSCL2(c.461C>T)、LITAF(c.32C>G)、MFN2(c.497C>T)、GARS(c.794C>T), NEFL(c.280C>T)、MPZ(c.440T>C)c.643C>T、 c．191G>A以及c．610C>T^[33]。經(jīng)生物信息學(xué)分析，其致病的可能性大。但這一研究樣本數(shù)尚小，尚不能體現(xiàn)國內(nèi)CMT的遺傳學(xué)特點(diǎn)。

除電生理和基因檢測(cè)外，神經(jīng)活檢在CMT的診斷中也有一定意義。在AD CMT1中，神經(jīng)活檢可見典型的'洋蔥球'表現(xiàn)；在AD CMT2中，神經(jīng)活檢表現(xiàn)為軸索丟失和再生；在CMTX中，神經(jīng)活檢可見不同程度的脫髓鞘和軸索丟失并存，可為原發(fā)性脫髓鞘或原發(fā)性軸索變性；在AR CMT中，神經(jīng)活檢可見顯著脫髓鞘，較AD CMT1嚴(yán)重，以及繼發(fā)軸索變性。在AR CMT2中，神經(jīng)活檢可見有髓神經(jīng)纖維數(shù)量嚴(yán)重減少，較AD CMT2嚴(yán)重，無脫髓鞘和髓鞘再生的證據(jù)^[1]。由此可見，神經(jīng)活檢只能發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，對(duì)CMT的診斷和分型有一定提示意義，但無法像基因診斷一樣明確CMT分型。

目前并沒有針對(duì)CMT的有效治療方法。物理治療和康復(fù)訓(xùn)練可以延緩疾病進(jìn)展；肢體和脊柱畸形的患者可根據(jù)情況考慮矯形手術(shù)；緩解疼痛的藥物、心理咨詢等可以幫助患者提高生活質(zhì)量^[1,2]。在CMT1A動(dòng)物模型中，抗壞血酸可減少PMP22表達(dá)并改善運(yùn)動(dòng)功能，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗壞血酸并無明顯療效^[36,37]。PXT3003(小劑量巴氯芬、納曲酮和D－山梨醇)目前正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其療效尚待評(píng)估^[38]。

歐洲、北美以及日本均有CMT大樣本量的臨床研究，我國目前尚缺乏CMT大樣本量的研究，因此，中國人群中CMT的發(fā)病率、常見亞型以及常見致病基因是否與歐美人群相似尚待明確。此外，NGS技術(shù)可以高效、經(jīng)濟(jì)地檢測(cè)所有已知致病基因，已成為遺傳性疾病基因檢測(cè)的首選方法。雖然目前沒有治療CMT的有效方法，但基因檢測(cè)和遺傳咨詢對(duì)于疾病預(yù)后，特別是對(duì)于治療方法的探尋有著舉足輕重的作用。

參考文獻(xiàn)略