華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(α一苯基丙酮)－4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無(wú)活性)，而達(dá)到抗凝的目的。

二、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

   華法林口服生物利用度好，起效和作用時(shí)間可以預(yù)測(cè)，在健康個(gè)體，口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰。消旋體的華法林半衰期為36—42小時(shí)，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。

  　胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。

  　華法林幾乎完全通過(guò)代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量的華法林以原型從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。

  　華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

  　抗凝作用一般發(fā)生在給藥后24小時(shí)以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長(zhǎng)至72—96小時(shí)，因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。

  　急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。

三、華法林的監(jiān)測(cè)

  　使用華法林必須監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)調(diào)整用藥劑量。INR=PTR^ISI，其中ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性(敏感性)；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。

   華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期約為72小時(shí)。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小時(shí))，應(yīng)用華法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用藥后早期測(cè)定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平，此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。換言之，即便INR達(dá)到目標(biāo)范圍，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此時(shí)華法林的抗栓效果還未達(dá)標(biāo)。

　  (一)華法林的用藥和劑量調(diào)整

　  中國(guó)人華法林的初始劑量建議為3mg；大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞?yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2．O一3．0。

　  不推薦使用初始沖擊量，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。

　  應(yīng)了解病人的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒(méi)有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測(cè)條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測(cè)使用華法林，試驗(yàn)證明這種方法無(wú)效，也不是絕對(duì)安全。

　  用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天必須測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1．5以下，應(yīng)該增加0．5mg／d；如果INR在1．5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg／d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過(guò)小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)。

　  根據(jù)INR值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，

直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查一次INR。

　  如遇INR過(guò)高或過(guò)低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為O．5—1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測(cè)定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過(guò)3．5～4．0，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3—7天后再查INR。INR測(cè)定也不宜過(guò)勤。

　  許多因素，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會(huì)使INR發(fā)生變化。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時(shí)，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時(shí)，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。

　  (二)影響INR的部分因素

　  某些藥物可通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。食物中維生素K攝人和吸收的波動(dòng)影響華法林的療效。肝功能不全使維生素K依賴的凝血因子合成障礙，對(duì)華法林的反應(yīng)增強(qiáng)。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)增加凝血因子的代謝，增強(qiáng)華法林的療效。

　  維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效，從而降低抗凝作用。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度，病人有必要保持飲食的相對(duì)平衡，尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對(duì)平衡。

　  1．疾病因素疾病等內(nèi)源性因素直接導(dǎo)致血液的高凝或低凝狀態(tài)，進(jìn)而與華法林產(chǎn)生可能的拮抗或協(xié)同性作用。表l列出了增強(qiáng)和減弱華法林抗凝作用的部分疾病。前者需考慮減少華法林劑量，后者需考慮增加華法林劑量

　　　　　　　　　　　　　   表1  影響華法林抗凝強(qiáng)度的部分疾病　　　　　　　　　　　　　　　　　

延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間、升高INR值的疾病

血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、維生素K缺乏

縮短凝血酶原時(shí)間、降低INR值的疾病

　  水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征

2．合并用藥　 合并用藥，包括西藥和中藥，可能增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝療效，同時(shí)影響華法林的安全性。表2、3分別列出了增強(qiáng)、減弱華法林抗凝作用的部分藥物。前者需考慮減少華法林劑量，后者需考慮增加華法林劑量。中藥在我國(guó)病人的用藥中占有很大比例，表4專門列出了可能影響華法林抗凝作用的部分中藥。

  　　　　　 　表2　 增強(qiáng)華法林抗凝作用的部分藥物

分類　  　　　　　　　　　　增強(qiáng)作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

A類　 阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂(安妥明)、磺胺類藥、丙磺舒

B類　 氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑(滅滴靈)、西咪替丁

c類　 阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素(甲紅霉素)、強(qiáng)力霉素、頭孢類、萘啶酸、環(huán)丙沙星、

諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟

D類  奎尼丁、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍

E類  水楊酸類、撲熱息痛、氯丙嗪、苯海拉明

F類  鏈激酶、尿激酶、肝素

注：A類藥物與血漿蛋白的親和力比華法林強(qiáng)，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果使游離的華法林增多，抗凝作用增強(qiáng)；

  B類藥物抑制肝臟微粒體酶，使華法林的代謝降低而增效；

  C類藥物減少維生素K吸收和影響凝血酶原合成；

  D類藥物能促使華法林與受體結(jié)合；

  E類藥物干擾血小板功能，使抗凝作用更明顯；

  F類藥物具有溶栓或抗凝作用

表3　　　 減弱華法林抗凝作用的部分藥物

分類　 　　　　  減弱作用

A類  　　制酸藥、導(dǎo)瀉藥、灰黃霉素

B類　 　 安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特(導(dǎo)眠能)、甲丙氨酯(安寧，眠爾通)、維生素K

C類  　　維生素K、口服避孕藥、雌激素

注：A類藥物抑制華法林的吸收；

  　B類藥物增加肝內(nèi)微粒體酶的合成；

  　C類藥物包括維生素K、口服避孕藥和雌激素等，競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)酶蛋白，促進(jìn)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成。

　 　　　　　  表4　　 可能影響華法林抗凝作用的部分中藥

增強(qiáng)作用　 

丹參、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術(shù)、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、

荊三棱、雞血藤、赤芍、王不留行

減弱作用

地榆、蒲黃、白芨、血余炭、藕節(jié)、小薊、側(cè)柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白

茅根、槐角、刺兒菜

四、抗凝治療的適應(yīng)證

　  (一)瓣膜病　 

　  如無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)，所有的瓣膜病都應(yīng)接受抗栓治療(阿司匹林或者華法林)。周圍血管栓塞在風(fēng)濕性二尖瓣病變明顯多于其他形式的瓣膜病，據(jù)推測(cè)，在整個(gè)疾病過(guò)程中發(fā)生率至少為1／5。如合并房顫，則發(fā)生率比竇律者提高7倍。

　  瓣膜病(尤其二尖瓣狹窄)如果合并房顫或者已經(jīng)發(fā)生了腦栓塞，或者超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)左房直徑明顯增大(＞55mm)，應(yīng)長(zhǎng)期口服華法林，維持INR于2．O一3．0，否則口服阿司匹林就可以了。

  (二)換瓣術(shù)后抗栓療法

  　換瓣手術(shù)后仍有較高的死亡率，除了與心臟功能和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)外，血栓栓塞或者嚴(yán)重出血是致死或者致殘的重要原因，主要因?yàn)闆](méi)有對(duì)這部分病人管理起來(lái)，很好地監(jiān)測(cè)、隨訪和正確合理地使用抗凝用藥。

　  強(qiáng)烈推薦所有機(jī)械瓣換瓣病人接受長(zhǎng)期(永久)口服抗凝藥物治療，一般維持INR于2．5—3．5。如果病人同時(shí)存在房顫或者在口服華法林抗凝過(guò)程中仍然發(fā)生了血栓栓塞，應(yīng)考慮加用阿司匹林。

　  生物瓣置換發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯小于機(jī)械瓣，一般術(shù)后抗凝3個(gè)月即可，維持INR于2．O一3．O。如果生物瓣置換病人同時(shí)合并房顫或者手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)房?jī)?nèi)血栓，應(yīng)長(zhǎng)期口服華法林治療；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治療的時(shí)間應(yīng)在3一12個(gè)月。其他情況長(zhǎng)期口服阿司匹林即可。

　  (三)非瓣膜病性房頗

　  房顫病人最根本、最有效的治療措施是在治療原發(fā)疾病的同時(shí)考慮藥物或電復(fù)律，但如房顫發(fā)生時(shí)間大于48小時(shí)，必須在復(fù)律前后抗凝。如復(fù)律不成功或者復(fù)律后無(wú)法維持竇性心率，則必須考慮長(zhǎng)期抗凝問(wèn)題。

　  多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在非瓣膜病性房顫病人，不抗栓的病人年腦卒中發(fā)生率為4．5％，而口服抗凝治療的病人為1．4％，腦卒中的危險(xiǎn)下降了68％；抗凝治療的病人大出血沒(méi)有顯著性增加；抗凝降低死亡率33％。

　  阿司匹林也有效，總體上缺血性腦卒中的危險(xiǎn)下降了21％，年腦卒中發(fā)生率不用藥組為8．1％，阿司匹林治療組為6．3％。

　  在房顫已發(fā)生了腦栓塞的病人，口服抗凝劑降低年主要心血管事件(血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓塞)47％，腦卒中危險(xiǎn)下降66％，抗凝組沒(méi)有病人發(fā)生腦出血。阿司匹林降低主要終點(diǎn)事件17％，腦卒中下降14％，與安慰劑對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　  發(fā)生一次栓塞后近期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)陛很高，必須及早開始抗凝治療，但過(guò)早抗凝又可能使栓塞后腦組織轉(zhuǎn)為出血的危險(xiǎn)陛增高。建議中、小栓塞性腦梗死于腦卒中后24小時(shí)CT證實(shí)無(wú)出血，再開始抗凝；而大梗死則需推遲至腦卒中后7天CT排除延長(zhǎng)出血后才開始抗凝治療。

　  年齡越大，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也越大。年齡大于75歲的持續(xù)房顫，應(yīng)常規(guī)口服華法林抗凝治療，華法林對(duì)于這類病人獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。高齡病人對(duì)于華法林的敏感性增加，不但體現(xiàn)在出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，還表現(xiàn)在同樣的1NR水平，老年人獲得的實(shí)際抗栓水平更高，因此可以考慮將華法林劑量調(diào)整為INRl．6—2．5。

　  所有同時(shí)存在其他血栓危險(xiǎn)因素的房顫病人都應(yīng)接受華法林抗栓治療。這些危險(xiǎn)因素包括先前的’FIA、周圍血管栓塞或腦卒中、高血壓、左室功能低下、風(fēng)濕性二尖瓣病、瓣膜置換。其他包括較高齡、明顯的冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、甲亢，超聲發(fā)現(xiàn)左室功能不全、左房增大、左房流速減慢、左房?jī)?nèi)自發(fā)回聲。

年齡在65—75歲之間，如果不存在其他危險(xiǎn)因素，口服華法林或者阿司匹林都可以。年齡小于65歲，又不存在引起血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素，口服阿司匹林即可。

低危人群定義為60歲以下，沒(méi)有瓣膜或器質(zhì)性心臟病，沒(méi)有高血壓、糖尿病、冠心病或甲狀腺功能亢進(jìn)，這樣的病人15年累積腦卒中發(fā)生率為1．3％，無(wú)需抗凝，口服阿司匹林就可以了；有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的病人，年腦卒中發(fā)生率可以達(dá)到12％。

　  強(qiáng)烈推薦有適應(yīng)證的高危病人長(zhǎng)期口服抗凝劑，維持目標(biāo)INR 2．5(2．0～3．0)，阿司匹林的效果不如抗凝劑。

　  陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也是增加的，是否應(yīng)用華法林應(yīng)該主要取決于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素。

　  (四)電復(fù)律

　  對(duì)于房顫大于48小時(shí)電復(fù)律的病人，復(fù)律前應(yīng)抗凝3周，維持目標(biāo)INR 2．5(2．0—3．0)，復(fù)律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收縮延遲恢復(fù)，形成新的血栓栓塞。

　  據(jù)報(bào)道，口服奎尼丁復(fù)律的栓塞發(fā)生率在400個(gè)病人中為1．5％，因此建議同電復(fù)律一樣，需要口服抗凝治療，方法同房顫。

　  房顫需要緊急電復(fù)律的病人，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或者合并冠心病、房顫可能復(fù)發(fā)或超聲可疑心房?jī)?nèi)血栓者，應(yīng)在復(fù)律前盡早同時(shí)使用靜脈肝素(皮下低分子肝素)和華法林預(yù)防血栓栓塞。

　  復(fù)律前華法林合并使用肝素或者低分子肝素可能會(huì)縮短復(fù)律前用藥的時(shí)間，但需要進(jìn)一步探討其效果。以食管超聲確定復(fù)律前是否需要口服華法林3周并不十分可靠。

　  (五)冠心病

　  1．急性心肌梗死在急性心肌梗死溶栓后的病人，如為外周動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、嚴(yán)重左室功能不全、充血性心力衰竭、周圍動(dòng)脈或肺動(dòng)脈血栓栓塞病史、二維超聲發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)附壁血栓和房顫，應(yīng)在肝素的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用華法林預(yù)防血栓栓塞，目標(biāo)INR為2．5(2．0—3．0)。

   2．冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防效果至少與阿司匹林相當(dāng)。

  　(六)肺栓塞和深靜脈血栓形成

    一般的做法是，在肝素或低分子肝素治療的基礎(chǔ)上，24小時(shí)內(nèi)同時(shí)給予華法林口服，待給肝素4—5日以上或連續(xù)2日INRI＞2．O，停用肝素，維持華法林口服6個(gè)月以上，維持INR于2．0—3．0。

  　對(duì)于某些高危病人，如反復(fù)發(fā)生深靜脈血栓形成或肺栓塞、特發(fā)性深靜脈血栓形成、遺傳因素導(dǎo)致的深靜脈血栓形成(如因子V L,eiden)和癌癥等，用藥時(shí)間應(yīng)相應(yīng)延長(zhǎng)，甚至終身抗凝。

　  (七)外周動(dòng)脈血栓栓塞

　  在急性血栓閉塞性外周動(dòng)脈疾病，肝素和／或口服抗凝藥物可減少栓塞復(fù)發(fā)75％，長(zhǎng)期口服抗凝藥物還可減少死亡率，高危病人需終身抗凝或抗凝至誘因消失。

　  腹股溝以下血管旁路30日以內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，在多數(shù)試驗(yàn)為2％一7％，在血栓閉塞的高危病人，推薦長(zhǎng)期口服抗凝劑加阿司匹林。

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦口服抗凝藥物的適應(yīng)證及相應(yīng)的INR范圍見(jiàn)表5．

五、使用口服抗凝藥物出血的處理

  　口服抗凝藥物(華法林)在有適應(yīng)證的病人能有效防止血栓栓塞的發(fā)生。適當(dāng)?shù)目鼓綉?yīng)在有效預(yù)防腦卒中事件發(fā)生的同時(shí)，嚴(yán)重出血(尤其腦出血)事件少見(jiàn)。

　  使用口服抗凝藥物腦出血的發(fā)生率非常低，總體上年發(fā)生率為O．5％或更低，與阿司匹林比較無(wú)顯著性差別，出血事件與INR增高和年齡相關(guān)。75歲以上老年病人的發(fā)生率稍有增加，但國(guó)際上BAATAF和SPAF’Ⅲ兩個(gè)試驗(yàn)顯示，抗凝治療維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1．5～3．0對(duì)此人群既安全、又能有效減少腦卒中的危險(xiǎn)，對(duì)此人群建議起始劑量從每日2mg開始，注意加強(qiáng)宣傳教育、隨訪和監(jiān)測(cè)。

　  口服抗凝藥物的治療窗很窄，半數(shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平相差僅僅1倍左右，用藥必須按要求監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥的劑量。

　  口服抗凝藥物輕度出血的情況多于阿司匹林。常見(jiàn)的出血為口腔(牙齦)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血腫、眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，絕大多數(shù)經(jīng)短期減量或暫停服藥1～2次后出血得以控制并逐漸吸收，出血控制后可恢復(fù)治療劑量的INR水平，這種出血多不影響繼續(xù)治療或?qū)е聡?yán)重后果。

　  在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷(外傷)以及局部損傷(如潰瘍病)有關(guān)。

　  華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，如在INR小于3．0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素包括年齡大于65歲、先前發(fā)生過(guò)腦卒中或胃腸道出血、共存的肝腎功能不全和同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物等。

　  INR增高或出血的處理(供參考)：據(jù)觀察，INR中度升高(4．0一10．0)，1．0—2．5mg維生素K1口服，可在24小時(shí)內(nèi)使升高的INR迅速下降。

　  1．如果：INR大于目標(biāo)值，但小于5．0，無(wú)出血，又不需要快速恢復(fù)：INR(如手術(shù))，那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用；輕度INR升高甚至不用減量。

　  2．如INR在5．0以上，小于9．0，沒(méi)有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒(méi)有其他引起出血的危險(xiǎn)因素，停華法林1—2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后重新減量口服；如病人存在出血的其他危險(xiǎn)因素，應(yīng)在停一次華法林的同時(shí)口服維生素K1，1—2．5mg；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K1，2～4mg，以期使INR在24小時(shí)內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K1 1—2mg．

3．如果INR超過(guò)9．O，臨床沒(méi)有出血，應(yīng)口服大劑量維生素K1 3—5mg，以期在24—48小時(shí)內(nèi)使INR明顯降低，如需要可重復(fù)口服維生素K1；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或INR超過(guò)20，那么應(yīng)靜脈注射維生素K1 10mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜注可每12小時(shí)重復(fù)一次。

　  停華法林(INR 2．O一3．O)后，大約需要4天INR才能恢復(fù)至正常水平。

　  對(duì)于長(zhǎng)期抗凝(如機(jī)械瓣、慢性房顫)出現(xiàn)出血合并癥，一定要考慮血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。處理原則是試圖尋找和逆轉(zhuǎn)引起出血的原因(如潰瘍病)，嘗試減低抗凝強(qiáng)度。如機(jī)械瓣病人，同時(shí)有持續(xù)的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮減低INR至2．0—2．5；在房顫伴持續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)者，考慮減低INR至1．5—2．0，或改為口服阿司匹林。

　  大劑量維生素K。可導(dǎo)致停維生素K。后1周內(nèi)華法林抵抗(無(wú)效)，如需要抗凝，此時(shí)可使用靜脈肝素替代。

　  已知維生素K1的副作用包括面色潮紅、頭昏、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、呼吸困難和出汗。在抗凝病人，維生素K1不應(yīng)肌注給藥。靜脈注射應(yīng)注意毒性反應(yīng)，速度應(yīng)控制在1mg／min以內(nèi)。在多數(shù)病人，靜脈用藥。INR在6—8小時(shí)內(nèi)明顯下降，升高的INR可在12—24小時(shí)內(nèi)得到矯正。由于維生素K，的半衰期短于華法林，有時(shí)需要重復(fù)應(yīng)用，嚴(yán)重出血時(shí)維生素K1應(yīng)和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及X的濃縮物配合應(yīng)用。

　  對(duì)出血不良反應(yīng)的預(yù)防應(yīng)做到：

　  1．仔細(xì)詢問(wèn)病史，全面查體和進(jìn)行相應(yīng)的物理檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，尋找和注意引起出血的高危因素；

    2．按要求監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量；

  3．加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員用藥和監(jiān)測(cè)知識(shí)的培訓(xùn)，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心和服務(wù)水平，登記和定期隨訪每一個(gè)服藥治療的病人，抗栓治療最好在抗栓的專業(yè)門診，由專門的醫(yī)生統(tǒng)一治療、管理和隨訪病人；

  　4．為病人提供有關(guān)用藥和監(jiān)測(cè)的手冊(cè)，提供出血等不良反應(yīng)的初步處理意見(jiàn)和病人與負(fù)責(zé)醫(yī)生的通訊聯(lián)系．

    5．加強(qiáng)對(duì)病人及其家屬的宣傳教育，提高病人用藥的依從性，避免服錯(cuò)藥、誤服和漏服；

　  6．詳細(xì)告知病人用藥的注意事項(xiàng)，在飲食或環(huán)境發(fā)生明顯變化、生病、服藥或停用某種藥物、旅行、出現(xiàn)意外傷害等情況下，應(yīng)及時(shí)通知或咨詢負(fù)責(zé)醫(yī)生，并遵醫(yī)囑及時(shí)就診和安排診治；

　  7．教育病人在日常生活中注意避免外傷和其他引起出血的因素，如剃須引起的皮膚切口；

　  8．如出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥或者出血不易止住，應(yīng)及時(shí)與自己的醫(yī)生聯(lián)系或者到醫(yī)院及時(shí)就診。

　  在血栓高危病人，應(yīng)綜合評(píng)估服藥后獲益(減少栓塞)和風(fēng)險(xiǎn)(嚴(yán)重出血)的比例，應(yīng)當(dāng)清楚的是，血栓栓塞和出血事件(腦出血除外)的重要性并不相同，輕、中度出血對(duì)病人造成的傷害總體上應(yīng)小于血栓栓塞。

　  并不是所有出血都應(yīng)減少華法林的劑量或者停用，停用的時(shí)間應(yīng)該權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

六、華法林抗凝治療的管理

　  (一)血栓防治門診的建立

　  血栓栓塞性疾病發(fā)病率高，危害嚴(yán)重，涉及臨床多個(gè)學(xué)科和各種各樣的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治療和預(yù)防的。血栓一旦形成，往往造成嚴(yán)重后果，因此防重于治，抗栓療法成為防治血栓的一個(gè)積極而有效的方法，近年來(lái)得到了迅速發(fā)展，能有效地防治血栓，明顯減少因栓塞引起的致死、致殘(一級(jí)預(yù)防)。另外，即便血栓已經(jīng)形成，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、有效的治療和栓后預(yù)防措施將明顯減少或避免進(jìn)一步發(fā)生嚴(yán)重問(wèn)題，減少血栓栓塞的復(fù)發(fā)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后(二級(jí)預(yù)防)。

　  有血液的地方就可能發(fā)生血栓，血栓栓塞性疾病涉及幾乎臨床每一個(gè)科室，因此血栓防治是一項(xiàng)系統(tǒng)工程。要想使抗凝達(dá)到理想水平，應(yīng)該在保證抗栓效果的同時(shí)不發(fā)生嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。

　  早在20世紀(jì)60年代，國(guó)外醫(yī)學(xué)界開始進(jìn)行協(xié)作性抗凝治療，即有關(guān)抗凝治療的臨床科室，如心外科、心內(nèi)科、胸科、神經(jīng)科、普外科、重癥監(jiān)護(hù)室以及臨床化驗(yàn)室等醫(yī)務(wù)人員協(xié)作配合，摸索抗凝治療規(guī)范化的體系；20世紀(jì)70年代醫(yī)學(xué)界開始倡導(dǎo)發(fā)起規(guī)范化的抗凝治療模式；20世紀(jì)80年代逐步建立較為規(guī)范化、專業(yè)化的抗凝治療門診或者血栓防治門診。

　  隨著實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，尤其是抗凝服務(wù)模式的建立以及INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)的有效推廣和應(yīng)用，抗凝門診日趨規(guī)范化和完善，抗凝治療水平明顯提高，抗凝(血栓防治)門診在各地醫(yī)院迅速發(fā)展。20世紀(jì)90年代隨著多個(gè)大規(guī)模多中心試驗(yàn)研究的進(jìn)展，華法林在防治血栓栓塞性疾病方面，特別是用于房顫病人的腦卒中防治，得到進(jìn)一步的重視和應(yīng)用，大量血栓性病人接受并得到抗凝門診的專業(yè)服務(wù)，抗凝療效明顯提高，出血率明顯降低，病人的健康狀況得到很大改善，生活質(zhì)量顯著提高。同時(shí)，抗凝門診對(duì)病人的教育還提高了他們的治療依從性，增強(qiáng)了自我護(hù)理意識(shí)和能力。

　  抗凝治療在深部靜脈血栓形成的防治、肺栓塞、換瓣術(shù)后等領(lǐng)域已經(jīng)得到我國(guó)醫(yī)學(xué)界的廣為重視和普遍應(yīng)用。隨著國(guó)外醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展和臨床試驗(yàn)結(jié)果的證實(shí)，我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)房顫腦卒中的防治逐漸引起注意和重視。隨著國(guó)外抗凝門診不斷規(guī)范化、系統(tǒng)化，抗凝水平的不斷提高，專業(yè)性抗凝門診的治療服務(wù)給病人和社會(huì)帶來(lái)巨大效益，我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)抗凝門診有了充分的認(rèn)識(shí)和足夠的重視。國(guó)內(nèi)病人對(duì)專業(yè)化、規(guī)范化的抗凝門診逐漸了解并接受。

    血栓防治門診使抗凝治療規(guī)范化，提高抗凝治療水平；改善血栓栓塞病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生命；提高療效，降低藥物副作用；方便病人診治；教育、指導(dǎo)病人，增強(qiáng)病人抗凝治療的依從性和自我護(hù)理能力。

　  (二)病人教育和醫(yī)師培訓(xùn)

　  作為醫(yī)生應(yīng)該掌握抗凝的適應(yīng)證，合理使用和停用口服抗凝藥物，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，病人能夠找到專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行治療和咨詢。培訓(xùn)從事抗栓治療的專門醫(yī)師勢(shì)在必行。負(fù)責(zé)血栓防治門診的醫(yī)生必須有一人能夠隨時(shí)到達(dá)醫(yī)院，并向患者提供有關(guān)聯(lián)系方式，如呼機(jī)、手機(jī)和電子郵件等。

　  醫(yī)生應(yīng)當(dāng)向患者及其家屬交代華法林抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；囑咐病人注意避免外傷，外傷后出血可能增加；規(guī)律飲食，尤其食物中蔬菜的構(gòu)成應(yīng)當(dāng)盡量維持穩(wěn)定；在口服華法林的同時(shí)盡量不要再應(yīng)用其他種類的抗血栓藥物；患者因故需要服用其他種類藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量和負(fù)責(zé)自己抗凝治療的醫(yī)生聯(lián)系，并囑咐病人來(lái)醫(yī)院檢測(cè)INR；如果擇期手術(shù)，應(yīng)當(dāng)與手術(shù)醫(yī)生共同討論處理方案，如果是急診手術(shù)，必須和手術(shù)醫(yī)生共同協(xié)作，既保證手術(shù)的安全，又不至于形成血栓。

  　教會(huì)病人及其家屬掌握每片藥物的劑量和怎樣配藥，避免吃錯(cuò)藥；如果病人的認(rèn)知能力有問(wèn)題，必須教會(huì)監(jiān)護(hù)人正確用藥。每次治療后給病人開好下次INR監(jiān)測(cè)的化驗(yàn)單，并告知下次監(jiān)測(cè)I．NR的具體時(shí)間。忘了服藥之后最好能在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥，不能因忘記服藥而在第二天加倍用藥。

  　高血壓是導(dǎo)致華法林出血的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓，難以控制的嚴(yán)重高血壓或伴其他出血傾向者禁用華法林。

  　定期舉辦對(duì)象為病人或醫(yī)師的血栓防治學(xué)術(shù)講座。有關(guān)廠家應(yīng)大力配合，這是一件造福千萬(wàn)病人的事業(yè)。

  　(三)INR的監(jiān)測(cè)

  　監(jiān)測(cè)INR是華法林抗凝治療安全和有效的保證。

    PT／INR測(cè)定的儀器有全(半)自動(dòng)血凝儀和床旁儀器。床旁儀器使用方便，一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內(nèi)就可以測(cè)試完畢，直接讀出PT／INR值，適用于血栓防治門診、急診或者夜間監(jiān)測(cè)，甚至可以像血糖儀一樣在家里應(yīng)用。

  　現(xiàn)市售的商品PT試劑都標(biāo)有ISI，只要能夠測(cè)定PT，即可根據(jù)公式算出INR。

  使用INR使PT測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化，改善了監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性，提高了不同試劑和測(cè)試系統(tǒng)的可比性，但仍存在一些問(wèn)題。

　  1．INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異系數(shù)越大。

  　2．儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值的影響。不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI(Local ISI)，以進(jìn)一步減少誤差。

    3．INR系統(tǒng)在華法林治療初期和在篩選肝病患者的凝血病方面缺乏可靠性。

  　有研究顯示，凝血酶原的抗原水平比胛更能反映華法林實(shí)際的抗栓水平。

    由于外源性凝血系統(tǒng)相關(guān)的凝血因子在肝臟合成，肝功能損害時(shí)合成減少和／活性減低，因此PT／INR除用于監(jiān)測(cè)口服抗凝藥物以外，還可以作為肝功能指標(biāo)判斷肝臟疾患的嚴(yán)重程度，輔助診斷重癥肝炎和作為肝臟移植的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)；篩選術(shù)前出血的高?；颊?；作為DIC的診斷指標(biāo)之一。

　  肝素在治療劑量雖然可以增強(qiáng)華法林的抗凝療效，但PT／INR僅輕度延長(zhǎng)，PT不能用于溶栓或者肝素抗凝監(jiān)測(cè)。

　  (四)血栓防治門診的配置

　  1．硬件配置床旁或者中心實(shí)驗(yàn)室凝血測(cè)定儀，低溫冰柜，抗凝藥品華法林，資料柜。

　  2．軟件配備抗凝病人數(shù)據(jù)庫(kù)，病人登記表，觀察隨訪表，監(jiān)測(cè)和用藥手冊(cè)(供病人使用)，用藥手冊(cè)記錄每次門診用藥的劑量、INR測(cè)定值及其調(diào)整后的劑量，不良事件，下次就診時(shí)間等。

　  3．人員配備主管人員1名，負(fù)責(zé)管理、不良反應(yīng)處理、醫(yī)師培訓(xùn)和病人教育；輔助醫(yī)師2名，護(hù)士1名，負(fù)責(zé)出門診、登記資料、數(shù)據(jù)處理。

　  血栓防治門診的任務(wù)包括：血栓性疾病防治、康復(fù)方面的宣教、咨詢；心房顫動(dòng)病人房?jī)?nèi)血栓形成和腦栓塞的診斷、預(yù)防和治療；各種瓣膜病和換瓣術(shù)后病人的長(zhǎng)期抗凝；深靜脈血栓形成的診斷、預(yù)防和治療；急性肺栓塞或慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療；住院抗栓治療的病人，出院后在門診繼續(xù)抗栓治療；學(xué)術(shù)推廣和病人教育。

七、長(zhǎng)期口服抗凝藥物病人的手術(shù)

　  如病人遇擇期或急診手術(shù)，應(yīng)盡可能在手術(shù)時(shí)將INR降至1．0～1．5水平。

　  Dearon等發(fā)現(xiàn)，停用華法林至INR為1．5約需要4天，恢復(fù)用藥3天后INR可達(dá)到2．0。如果在術(shù)前4天停用抗凝藥物，術(shù)后當(dāng)日恢復(fù)，那么圍術(shù)期將至少有4天為血栓高風(fēng)險(xiǎn)期。

  　手術(shù)前有4種處理方法可供選擇：第一，術(shù)前停華法林4—5日，術(shù)后恢復(fù)，并加用低劑量肝素(5000U皮下注射)；第二，術(shù)前停華法林4—5日，代之以術(shù)前使用低劑量肝素5000U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素，術(shù)后使用低劑量肝素(或低分子肝素)和華法林；第三，術(shù)前停華法林4—5日，代之以全劑量肝素或低分子肝素，如為靜脈肝素，則于術(shù)前5小時(shí)停用；第四，術(shù)前4—5日開始降低華法林劑量至INR 1．3—1．5，術(shù)后恢復(fù)華法林，并可輔以低劑量肝素。

　  如何處理術(shù)前后的抗凝問(wèn)題主要依據(jù)病人發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)性。慢性房顫病人血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較低，術(shù)前停用一段時(shí)間的華法林可以接受；如果是機(jī)械瓣換瓣的病人，又合并房顫，病人是不允許出現(xiàn)抗凝的“真空”狀態(tài)的，必須輔以低分子肝素(肝素)。

　  在機(jī)械瓣換瓣病人擇期非心臟手術(shù)時(shí)，華法林于術(shù)前5日停止應(yīng)用，用低分子肝素至手術(shù)當(dāng)日的凌晨，手術(shù)日晚開始恢復(fù)應(yīng)用低分子肝素，同時(shí)口服華法林，達(dá)到目標(biāo)INR后，停用低分子肝素。

  　正在接受華法林治療的患者急診手術(shù)麻醉爭(zhēng)議很大，有人報(bào)告了950例正在口服抗凝藥物治療的患者，區(qū)域阻滯達(dá)1000人次，結(jié)果未發(fā)生問(wèn)題；Wu報(bào)道180例正在口服抗凝藥物的患者，接受硬膜外或腰麻，同樣沒(méi)有發(fā)生任何并發(fā)癥，但多數(shù)學(xué)者持保留態(tài)度，因一旦發(fā)生后果將對(duì)患者非常不利。

  　預(yù)期麻醉和手術(shù)的病人，可以考慮給予華法林拮抗劑維生素K1靜脈注射。維生素K1靜脈用藥后，凝血酶原時(shí)間或INR在6～8小時(shí)內(nèi)明顯下降，直到12—24小時(shí)才可得到糾正，因此麻醉前霈再次監(jiān)測(cè)INR或凝血酶原時(shí)間。在使用維生素K1拮抗華法林作用的同時(shí)，血栓高群患者應(yīng)當(dāng)配合應(yīng)用低分子肝素。

  　除非椎管內(nèi)麻醉對(duì)某一患者較全麻確有無(wú)可爭(zhēng)議的明顯優(yōu)點(diǎn)，否則為安全起見(jiàn)，應(yīng)盡量避免醫(yī)源性椎管內(nèi)出血的可能性，選用全麻。

  　手術(shù)后恢復(fù)華法林用藥時(shí)，應(yīng)同時(shí)加用低劑量靜脈或皮下肝素至少4—5天，因?yàn)槿A法林口服后需經(jīng)3～7天才出現(xiàn)抗凝作用，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR，調(diào)整好口服抗凝藥的劑量。