在前面的幾篇文章中，抗癌醫(yī)生曾經(jīng)向各位癌友介紹過一些PD-1抗體聯(lián)合放療和靶向治療使晚期癌癥患者獲得長(zhǎng)期生存的案例（免疫治療時(shí)代，放療已不再是局部治療手段），今天，我向大家介紹另一種免疫治療藥物CTLA-4抗體Ipilimlumab（伊匹單抗）聯(lián)合放療治療成功的一例晚期肺癌患者。

這是一位美國(guó)患者，男性，發(fā)病年齡67歲，有多年的吸煙史。2010年3月，這名患者無(wú)意中發(fā)現(xiàn)自己的左側(cè)鎖骨上區(qū)長(zhǎng)出了一個(gè)腫物，通過細(xì)針穿刺，明確為轉(zhuǎn)移性的腺癌。

由于這個(gè)區(qū)域的轉(zhuǎn)移瘤可來自肺臟、消化道等多個(gè)臟器，所以患者接受了全身PET-CT檢查，以便能夠查找到惡性腫瘤的原發(fā)部位。

檢查結(jié)果令他十分沮喪，因?yàn)镻ET-CT檢查不僅明確了他頸部的腫瘤來源于肺部，而且發(fā)現(xiàn)在他的全身多個(gè)部位都有腫瘤的存在。換句話說，他被確診為肺癌晚期。

按照當(dāng)時(shí)的醫(yī)療發(fā)展水平，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期肺癌，平均的生存時(shí)間只有7個(gè)月。為了盡量地延長(zhǎng)生存，這位患者開始了他的漫漫抗癌之旅。

由于已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，同時(shí)未檢測(cè)到敏感的突變基因，美國(guó)醫(yī)生首先對(duì)這名患者進(jìn)行了6個(gè)周期的全身性化療，使用的藥物是培美曲塞聯(lián)合卡鉑。這種化療方案，即使在今天，也是肺腺癌的首選化療方法，有效率較高。

實(shí)踐證明，這種有效率較高的化療方案在這名患者身上也起到了效果，6個(gè)周期化療之后，患者身上的一部分腫瘤縮小了，還有一部分腫瘤保持穩(wěn)定，同時(shí)，并沒有在新的部位長(zhǎng)出新發(fā)腫瘤?？拱┲肥讘?zhàn)高捷，令醫(yī)生和患者都信心大增。

但是，在與癌癥的斗爭(zhēng)中，注定是荊棘密布，充滿坎坷。

由于患者身體內(nèi)還有多處腫瘤病灶，所以在進(jìn)行完第一輪全身化療后，美國(guó)醫(yī)生并沒有停止抗癌治療，而是選擇了單一的化療藥物——培美曲塞，繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行抗腫瘤治療，這種方法臨床上稱之為“維持化療”，其目的在于在減少化療藥物對(duì)身體的損害的前提下，繼續(xù)殺滅身體里的殘留腫瘤細(xì)胞。

此時(shí)，人們一直擔(dān)心的事情發(fā)生了，在老人進(jìn)行了6個(gè)周期維持化療以后，復(fù)查發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物對(duì)腫瘤的效果不再明顯，因?yàn)殚L(zhǎng)在肺部的腫塊明顯增大了。

此時(shí)，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定針對(duì)這個(gè)病灶進(jìn)行局部治療，防止此處的腫塊進(jìn)一步長(zhǎng)大，影響到患者的生活質(zhì)量。在2011年2月到4月間，老人接受了肺部的局部放療，放療的劑量是59.4Gy，這一劑量達(dá)到了常規(guī)的腫瘤控制劑量。放療結(jié)束后，美國(guó)醫(yī)生繼續(xù)對(duì)老人進(jìn)行之前方案的“維持化療”，這一化又是10個(gè)周期。

時(shí)間來到了2012年6月，老人再次進(jìn)行了PET-CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括肝臟、骶骨等多個(gè)部位出現(xiàn)了新發(fā)病灶，這說明培美曲塞徹底失去了療效。于是，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生更換了化療藥物，選擇吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱試圖進(jìn)一步控制腫瘤。然而，事與愿違，腫瘤仍在瘋狂地進(jìn)展。

下一步該怎么辦？難題擺在了腫瘤科醫(yī)生的面前。

此時(shí)的美國(guó)，免疫治療藥物已經(jīng)開始在惡性腫瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用，但是經(jīng)驗(yàn)十分有限。美國(guó)醫(yī)生在進(jìn)行文獻(xiàn)搜集的過程中，發(fā)現(xiàn)CTLA-4抗體Ipilimlumab聯(lián)合小劑量放療，可以使一部分惡性腫瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移患者的全身病灶得到控制，但這種經(jīng)驗(yàn)僅僅見于惡性黑色素瘤的病人，在肺癌患者中，并沒有運(yùn)用的先例。

于是，抱著試試看的想法，在與患者進(jìn)行充分溝通后，醫(yī)生給予患者Ipilimlumab，同時(shí)針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行了總劑量為30Gy的小劑量放療。

放射治療計(jì)劃示意圖

也許誰(shuí)都不會(huì)想到，這樣的一種聯(lián)合治療方案，竟成為了挽救這名患者生命的“救命稻草”。

在患者接受了放射治療并定期輸注Ipilimlumab以后，之前持續(xù)升高的腫瘤標(biāo)志物開始逐漸下降，并最終降到了正常范圍，更為神奇的是，在患者使用Ipilimlumab 1年以后，再次進(jìn)行的PET-CT檢查，竟然顯示之前的腫瘤病灶已經(jīng)完全消失。

放療聯(lián)合Ipilimlumab后腫瘤標(biāo)志物變化情況

治療1年后的PET/CT已看不到腫瘤的存在

由于美國(guó)醫(yī)生的報(bào)道到此刻就停止了，所以我們無(wú)法了解到這個(gè)患者的后續(xù)情況，但是，通過這個(gè)病例，還是能夠給我們很多啟示：

• 在傳統(tǒng)治療方法無(wú)法控制惡性腫瘤進(jìn)展的情況下，免疫治療開辟了新的惡性腫瘤治療途徑。

  傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，將治療的重點(diǎn)放在如何殺滅腫瘤細(xì)胞上，往往是針對(duì)腫瘤細(xì)胞存在的區(qū)域進(jìn)行“地毯式轟炸”，由于腫瘤細(xì)胞與人體正常細(xì)胞處于雜居模式，往往是“你中有我，我中有你”，這必然導(dǎo)致在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，人體的正常細(xì)胞也受到牽連，最終導(dǎo)致“殺敵一千，自損八百”。

  而免疫治療將著眼點(diǎn)放在腫瘤細(xì)胞的周圍免疫細(xì)胞上（即改變腫瘤的微環(huán)境），通過調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，來達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的，由于免疫細(xì)胞通常不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行攻擊，這樣就會(huì)避免大量正常細(xì)胞的損傷，從而使抗腫瘤治療的副作用大大降低。

• 免疫治療與傳統(tǒng)腫瘤治療方法的結(jié)合，在特定的病例中，有可能起到事半功倍的效果。

  目前比較成熟的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體。前者通過阻斷免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的固有聯(lián)系，打破腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，存進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及攻擊；后者通過調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞在淋巴結(jié)中的分化成熟，使攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞數(shù)量增加，達(dá)到抗腫瘤的作用。

  而一些局部治療方法，如放療、射頻消融等可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的釋放，使腫瘤細(xì)胞更容易被免疫細(xì)胞所識(shí)別，從而幫助免疫治療藥物（主要是免疫檢查點(diǎn)抑制劑）在身體內(nèi)起效。

• 有了免疫治療的重要武器，傳統(tǒng)的放療模式和治療理念將發(fā)生重大變革。

  在傳統(tǒng)觀念中，放射治療僅僅是惡性腫瘤的局部治療手段，只會(huì)對(duì)放療區(qū)域內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅（雖然人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的放射治療具有遠(yuǎn)隔效應(yīng)，但這種效應(yīng)的發(fā)生概率極低）。為了控制局部的惡性腫瘤細(xì)胞，放療通常需要達(dá)到一定的劑量蓄積才可以，但是較高的劑量蓄積通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤周圍的正常組織反應(yīng)較重，從而出現(xiàn)這樣那樣的副作用。

  如果腫瘤長(zhǎng)到了一些特殊的位置，為了避免出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，放療劑量往往無(wú)法給到足夠，從而使腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療失敗。而在免疫治療的參與下，放療的目的由殺滅腫瘤細(xì)胞變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤抗原的釋放，這樣，即使很小的劑量就可以達(dá)到目的，放療劑量降低了，副作用自然就減少了。

隨著免疫治療的興起，傳統(tǒng)的腫瘤治療模式正在發(fā)生重要的變化，相信隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，各種治療方法的綜合應(yīng)用，惡性腫瘤終將不再是“不治之癥”，到那時(shí)，人們不再會(huì)“談癌色變”，而僅僅把它當(dāng)做一種慢性病來看待。

抗癌醫(yī)生 2018年3月