在日本國際睡眠醫(yī)學(xué)綜合研究所的室外，空氣中彌漫著桂花樹的濃郁芳香，金蜘蛛在灌木叢間織網(wǎng)。兩名帶著安全帽的工人正在進(jìn)行相關(guān)測量，并在石灰色的墻壁上上涂料。這座建筑是如此的新，以至于工人們?nèi)匀辉谠O(shè)立相應(yīng)的標(biāo)志。

該研究所已有五年歷史，但建筑物是新建的。從病理學(xué)到化學(xué)，從瑞士到中國，這所研究所已經(jīng)吸引了來自各個學(xué)術(shù)領(lǐng)域、各個國家和地區(qū)的120多名研究人員。筑波大學(xué)在東京以北，有一個小時的車程。在日本政府和其他社會財團(tuán)的資助下，研究所所長柳澤正史建立了這樣一個地方主要用于研究睡眠生物學(xué)，而不是更常見的失眠原因或是治療睡眠問題。這里有裝滿了閃閃發(fā)光設(shè)備的房間，有研究老鼠睡覺的安靜房間，以及很多通過螺旋式樓梯連接起來的工作空間。這里充斥著豐富的資源，用于研究生物為何要睡眠的基本問題。

如果你向研究人員提出這個問題，往往會聽到一種讓人敬畏但也令人沮喪的聲音。從某種程度上講，令人吃驚的是睡眠是如此普遍：在激烈的生存競爭中，在充滿鮮血、沖突、死亡的漫長時間里，數(shù)不清的生物總會沉溺于這樣一個美好而漫長的無意識狀態(tài)當(dāng)中。這似乎不利于生活的延續(xù)。赫爾辛基大學(xué)睡眠生物學(xué)家TarjaPorkka-Heiskanen說：“這太瘋狂了，但是現(xiàn)實是這樣。這樣一個危險的習(xí)慣是如此普遍，如此堅持，表明無論發(fā)生什么事情都是自然而然、至關(guān)重要的。在一生中，睡眠對于睡眠者來說都有著巨大的誘惑，甚至足以讓睡眠者直面死亡的風(fēng)險。

睡眠的確切好處仍然是神秘的，而對于許多生物學(xué)家來說，神秘面紗正在被慢慢揭開。在筑波的一個雨天晚上，一群研究所科學(xué)家聚集在一間居酒屋酒吧，期間很少有時間能阻止睡眠再次成為他們談話的焦點。一位研究人員驚嘆，即使是結(jié)構(gòu)上最簡單的水母在被迫熬夜之后，也得休息一整天。他指的是一篇論文所描述的實驗，實驗人員用水射流推動水母，防止其隨波逐流，從某種意義上也是不讓其休息?！蹦懔私膺^關(guān)于鴿子睡眠的研究嗎？”另一位研究人員插話問道。所有研究人員都認(rèn)為關(guān)于睡眠總有一些有趣的事情。而在居酒屋的桌子上，盛滿蔬菜和海鮮天婦羅的盤子慢慢涼了，研究人員似乎都忘記了自己剛剛點的餐食。

不僅僅是水母和人類，所有動物都需要補(bǔ)充睡眠。搞清楚這種需求也是研究人員用于研究深層次睡眠問題的重要手段之一。而我們對睡眠的需要被許多人視為理解它能給我們帶來什么的關(guān)鍵所在。

生物學(xué)家稱這種需要是“睡眠壓力”：熬夜越晚，睡眠壓力就越大。晚上感覺昏昏欲睡？那是因為你一整天都處在清醒的狀態(tài)，所以一直在產(chǎn)生睡眠壓力！但就像“暗物質(zhì)”一樣，睡眠壓力也是一個我們還完全不了解特性的名詞。你在思考睡眠壓力上花費(fèi)的時間越多，它就越像一個托爾金的謎語游戲：人們到底在清醒過程中積累了什么東西，又有什么在睡眠中消失呢？它是否像一個計時器呢？還是說日復(fù)一日累積的分子物質(zhì)，需要被其他因素抵消？這個被隱喻成小時數(shù)的理論是否是被固化在人類大腦的某一個區(qū)域內(nèi)，等著每天晚上的睡眠中被抹去？

“換句話說，”當(dāng)柳澤在學(xué)院陽光充足的辦公室里反復(fù)思考時提出，“嗜睡的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？”

睡眠壓力的生物學(xué)研究始于一個多世紀(jì)以前。在一知名實驗中，一位法國科學(xué)家曾讓狗保持清醒10天以上。然后，他從動物的大腦中抽取腦脊液，并將其注入那些正常生活，休息良好的實驗狗的大腦中，正常的狗很快就進(jìn)入了睡眠狀態(tài)?？雌饋砣狈λ叩那闆r下宿主的腦脊液中有相關(guān)物質(zhì)被積累下來，使得試驗中的狗不得不進(jìn)入了睡眠狀態(tài)。而尋找這個物質(zhì)是科學(xué)家所研究的目標(biāo)。正如法國研究人員所說，這種催眠物質(zhì)的特性會揭示為什么動物會變得昏昏欲睡。

20世紀(jì)上半葉，其他研究人員開始把電極放置在人類的頭皮上，試圖檢測人類在睡眠狀態(tài)下的大腦活動。通過對腦電波的分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)，大腦在夜間睡眠中有一個明確的規(guī)律。隨著眼睛的閉合和呼吸的加深，腦電波從清醒時的活躍快波逐步向慢波變化。大約在入睡的35到40分鐘后，人體的新陳代謝減慢，呼吸均勻，進(jìn)入深睡狀態(tài)。然后，經(jīng)過一段時間后，大腦似乎又開始活躍，腦電波又開始變?yōu)榭觳ǎ哼@就是所謂睡眠中的快速眼球運(yùn)動，或者稱之為REM睡眠（rapid eyes movement）。（研究REM睡眠的第一批研究人員中有人發(fā)現(xiàn)，通過觀察眼睛在眼瞼下方的運(yùn)動情況，從而可以預(yù)測什么時候嬰兒會醒。）人們在睡眠中會一遍又一遍地重復(fù)這個循環(huán)，最后在REM睡眠結(jié)束后醒來，頭腦里填滿了夢中的魚翅，還有那些他們不再記得的旋律。

睡眠壓力則改變了腦電波的這種規(guī)律性。實驗對象的睡眠越少，其在深睡期間腦電波的波動就越大。這種現(xiàn)象在諸如鳥類，海豹，貓，倉鼠和海豚等許多生物中都是如此。

如果你進(jìn)行更深入的研究，就會發(fā)現(xiàn)睡眠獨(dú)特的多層次結(jié)構(gòu)使得其并不是一個被動的節(jié)能狀態(tài)。比如說對金色倉鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些剛剛從冬眠中蘇醒的小動物還是會打盹。無論金色倉鼠從正常的睡眠中得到了什么，可以明確的是在其冬眠的過程中并未獲得。盡管在冬眠中動物體內(nèi)的每一個進(jìn)程都減緩了速度，但睡眠壓力依然在增加?！拔蚁胫赖氖?，睡眠這個大腦活動為何如此重要呢？”筑波國際睡眠醫(yī)學(xué)綜合研究所研究院的格斯布沃格特（Kasper Vogt）。他指著他的屏幕，顯示睡眠小鼠中神經(jīng)元活動的數(shù)據(jù)?！八呤侨绱说闹匾灾劣谒猩锒紩爸怀缘舻娘L(fēng)險去入睡。難道我們放棄了一切就是為了呼呼大睡？”

與此同時，尋找催眠物質(zhì)的研究并非一無所獲?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些明確會導(dǎo)致睡眠的物質(zhì)，其中有一種是被稱之為腺苷的分子物質(zhì)。這種分子物質(zhì)似乎會在清醒大鼠的大腦某些區(qū)域內(nèi)聚集，然后又在睡眠中流失。特別有意思的是，咖啡因與腺苷有類似的結(jié)構(gòu),也可以與腺苷受體結(jié)合(稱作腺苷的抑制劑),即攝入的咖啡因會占據(jù)受體,導(dǎo)致腺苷無法正常發(fā)揮作用。但是對催眠物質(zhì)的研究還無法完全解釋人體如何產(chǎn)生睡眠壓力。

例如，如果說腺苷讓我們從清醒變得昏昏欲睡，那么它到底來自哪里？“沒人知道，”研究腺苷的研究員邁克爾·拉撒路（Michael Lazarus）坦言。有人說是來自神經(jīng)元，有人說是另一類腦細(xì)胞。但是目前沒有達(dá)成共識。柳澤說，無論如何，這無關(guān)乎信息的儲存。換句話說，這些物質(zhì)本身似乎并不存儲關(guān)于睡眠壓力的信息。它們只是對睡眠壓力做出反應(yīng)。

誘導(dǎo)睡眠的物質(zhì)可能來自神經(jīng)元之間建立新連接的過程中。威斯康星大學(xué)睡眠研究人員Chiara Cirelli和Giulio Tononi認(rèn)為，動物在清醒時需要學(xué)習(xí)處理各種信息。由于突觸之間的連接在大腦的記憶學(xué)習(xí)中起著關(guān)鍵作用，因此在清醒時突觸的連接會越來越強(qiáng)。為了確保突觸不會因此過度飽，同時篩除那些大腦并不需要神經(jīng)信號和記憶，動物需要在睡眠過程弱化突觸連接，以抵消清醒時的突觸強(qiáng)化，才能讓大腦反復(fù)學(xué)習(xí)新鮮事物。Tononi推測說：“睡眠是消除記憶的有效方式，且對大腦有益?！倍硪粋€研究小組發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，它能夠進(jìn)入了很少使用的突觸，從而破壞它們之間的相互連接。而且研究小組發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的時候正是腺苷水平最高的時候。也許就是在這個時候，人們由清醒轉(zhuǎn)向睡眠狀態(tài)。

關(guān)于這種物質(zhì)是如何起作用的還有很多研究要做，研究人員正在努力從其他研究角度尋找睡眠壓力以及睡眠的本質(zhì)。筑波研究所研究員Yu Hayashi領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組正在破壞實驗小鼠大腦中特定選的一組腦細(xì)胞，這個過程可能會產(chǎn)生驚人的效果。當(dāng)這些實驗小鼠即將進(jìn)入快速眼動睡眠狀態(tài)（有點像哭鬧的嬰兒的父母所發(fā)生的情況）時，反復(fù)地讓其醒來，會導(dǎo)致其產(chǎn)生嚴(yán)重的快速眼動睡眠壓力，導(dǎo)致實驗小鼠必須在下一個睡眠循環(huán)中加以彌補(bǔ)。但是如果實驗小鼠的大腦中這組特定的細(xì)胞遭到破壞，可能會錯過快速眼動睡眠，而不需要彌補(bǔ)。當(dāng)然，實驗小鼠的大腦有沒有受到損傷是另外一個問題，團(tuán)隊正在測試的是快速眼動睡眠如何影響實驗小鼠在認(rèn)知測試中的表現(xiàn)。而這個實驗表明，在快速眼動睡眠的時候，這些細(xì)胞或者他們所屬的一些回路可能會記錄睡眠壓力。

柳澤本人格外熱衷于那些數(shù)量級較大的研究項目，比如說篩選數(shù)以千計的蛋白質(zhì)和細(xì)胞受體，搞清楚它們的作用是什么。事實上，就在20年前，這樣一個項目使他涉足了睡眠科學(xué)領(lǐng)域。他和他的合作者在發(fā)現(xiàn)一種稱之為orexin的神經(jīng)遞質(zhì)后，意識到?jīng)]有這種物質(zhì)的老鼠會在睡眠中持續(xù)焦躁不安。發(fā)作性睡病患者體內(nèi)也缺少這種物質(zhì)，這種見解有助于對疾病基礎(chǔ)的研究。事實上，筑波研究所的一群化學(xué)家正在與一家制藥公司合作，調(diào)查食欲素模擬物治療的效果。

近來，柳澤和合作者正在進(jìn)行一項大型項目，旨在篩選并確定與睡眠有關(guān)的基因。實驗中的每一只老鼠都會被暴露在能夠引起基因突變的環(huán)境下。這些老鼠都配有專用的腦電圖傳感器，蜷縮在木屑中，經(jīng)受著睡眠壓力，而研究人員會用機(jī)器記錄下實驗老鼠的腦電波。迄今為止，已有8000多只小鼠在觀察中癱瘓。

當(dāng)一只老鼠睡得很奇怪——比如說它清醒很久，或是睡得太久時，研究人員就會深入研究它的基因組。如果找到可能引起這種情況的突變基因可能是原因，他們就會對實驗小鼠施以同一種突變方法，然后研究突變?yōu)槭裁磿蓴_睡眠。許多非常有成就的研究人員在果蠅等生物體中進(jìn)行了多年研究，取得了很大的進(jìn)展。最終研究人員可以像人一樣讀取實驗小鼠的腦電圖。

幾年前，這個小組發(fā)現(xiàn)了一只似乎無法擺脫睡眠壓力的老鼠。它的腦電圖表明他的大腦疲憊不堪，而很多經(jīng)受相同突變的小鼠表現(xiàn)出了相同的癥狀?！跋啾扔谡嶒烆}，這個突變體比正常人有更多的高振幅睡眠波。它永遠(yuǎn)睡眠不足，“柳澤說。突變位于一個叫做SIK3的基因中。突變體保持清醒的時間越長，SIK3蛋白質(zhì)積累的化學(xué)標(biāo)志就越多。2016年，研究人員在《自然》上發(fā)表了一篇關(guān)于SIK3突變體以及另一種睡眠突變體的論文。

盡管尚不完全清楚SIK3與睡眠之間的關(guān)系，但研究人員興奮地注意到，突變小鼠體內(nèi)積聚的酶如沙粒倒在沙漏底部一般確定。柳澤說：“我們確信，對我們自己來說，SIK3就是睡眠物質(zhì)中的一種?！?/p>

當(dāng)研究人員堅持探索著睡眠科學(xué)的未知領(lǐng)域時，這些發(fā)現(xiàn)像閃光燈一樣照亮了前進(jìn)的道路。但它們?nèi)绾蜗嗷ヂ?lián)系，如何相互作用，目前研究人員尚不得知。

研究人員對此患有莫大的希望，也許就是下一年，或者在下一年，一切將被揭曉。但有時，也許會比你想象的更早。在國際綜合睡眠研究所的一整層，裝有實驗小鼠的塑料箱成排成行，其中的老鼠清醒或入睡。像我們所有人一樣，它們的大腦中也藏著一個秘密。