人類(lèi)繁殖及生命延續(xù)的依賴(lài)于成熟的生殖細(xì)胞，即成熟的卵子和精子。一直以來(lái)，科學(xué)家都在努力嘗試在實(shí)驗(yàn)室中“重現(xiàn)”人類(lèi)生殖細(xì)胞產(chǎn)生和發(fā)育的過(guò)程，但大多數(shù)都鎩羽而歸?？雌饋?lái)，生殖細(xì)胞的發(fā)育似乎依賴(lài)于人體性器官中的獨(dú)特條件，尤其是比精子復(fù)雜得多的卵子。

不過(guò)，新的突破已經(jīng)出現(xiàn)。近日，科學(xué)家成功在實(shí)驗(yàn)室將人未成熟卵子培育為完全成熟卵子，這也是人類(lèi)首次實(shí)現(xiàn)這樣的成就。

該成果由愛(ài)丁堡大學(xué)生殖生物學(xué)家伊芙琳·特爾弗 （Evelyn Telfer）及其同事完成，研究論文于 1 月 30 日刊登在《分子人類(lèi)生殖學(xué)》（Molecular Human Reproduction）雜志官網(wǎng)上。

這項(xiàng)成就將為患有不孕癥的女性帶來(lái)新的希望，并有望催生治療不孕的新手段，例如儲(chǔ)存未成熟的卵子以供后期受精。

另外，“借助這一成果，我們可以解析人類(lèi)卵卵子在不同階段的發(fā)育情況，進(jìn)而為不孕治療、再生醫(yī)學(xué)提供新的線索”，帶來(lái)此次成果的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人伊芙琳·特爾弗強(qiáng)調(diào)道。

圖丨 Evelyn Telfer 

22 天創(chuàng)造“奇跡”

在女性的卵巢組織中，存在著許多被稱(chēng)為原始卵泡（primordial follicles）的細(xì)胞。其中央部分為卵細(xì)胞（初級(jí)卵母細(xì)胞），周?chē)鷩@著未成熟的前體。隨著這些卵泡逐漸增大、成熟，其內(nèi)部的卵子前體也在慢慢成熟。青春期后，這些卵泡以每月一次的速度破裂，釋放可供受精的成熟卵子。

其中，卵子發(fā)育的最后階段就是卵母細(xì)胞的成熟。為了給之后的受精做準(zhǔn)備，卵母細(xì)胞會(huì)在這個(gè)階段發(fā)生重大變化。簡(jiǎn)而言之，卵子需要發(fā)育 5 個(gè)月才能成熟。

而在此項(xiàng)新研究中，特爾弗和她的同事們完成了一個(gè)異常艱巨的任務(wù)——實(shí)現(xiàn)了整個(gè)卵子全周期的發(fā)育，而且只花了 22 天。

圖丨實(shí)驗(yàn)室培育出來(lái)的完全成熟的人類(lèi)卵子

研究主要分為 3個(gè)步驟進(jìn)行：首先是卵巢組織的準(zhǔn)備和培養(yǎng)，研究人員選取 10 名接受選擇性剖宮產(chǎn)的婦女，從其卵巢中取出一小塊樣本置于營(yíng)養(yǎng)液中培養(yǎng)。

第二步是要把卵泡從營(yíng)養(yǎng)液中分離出來(lái)并進(jìn)行培養(yǎng)。研究人員共分離出 87 個(gè)卵泡。

第三步是研究中的非常關(guān)鍵的一步。研究人員仔細(xì)地從卵泡中提取出脆弱的、未成熟的卵子和一些周?chē)募?xì)胞，并提供更多生長(zhǎng)支持蛋白，使其在特制的膜上進(jìn)一步發(fā)育成熟。

最后則是等待這些卵子發(fā)育成熟。可喜的是，這些卵子中有 9 枚通過(guò)了最終的成熟測(cè)試：能夠進(jìn)行有絲分裂和減數(shù)分裂，使之可在受精期間與精子結(jié)合。

雖然實(shí)驗(yàn)效率可能不高，但這的確是令人激動(dòng)的一步，特爾弗說(shuō)。“我們沒(méi)抱太大期望?？吹街辽儆幸粋€(gè)卵子漸漸成熟，我們想，‘哇，這真是難以置信?！?/span>

值得一提的是，在此次實(shí)驗(yàn)之前，類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)由不同團(tuán)隊(duì)分別進(jìn)行，他們的工作剛好是一場(chǎng)“接力賽”。

2008年，愛(ài)丁堡大學(xué)的生殖生物學(xué)家伊芙琳·特爾弗及其同事負(fù)責(zé)頭一半工作，他們從卵巢組織的原始卵泡開(kāi)始，將它們培養(yǎng)為半發(fā)育成熟狀態(tài)。之后，2015年，伊利諾伊州芝加哥市西北大學(xué)的一個(gè)小組則負(fù)責(zé)“最后一程”，他們從部分發(fā)育成熟的卵泡中培育出了成熟卵子。因此，像這次實(shí)驗(yàn)一樣成功將更早期的卵泡完全放在體外培養(yǎng)還是頭一回，其中的技術(shù)也更為復(fù)雜。

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這項(xiàng)壯舉“ 異乎尋常地重要 ”，那就是來(lái)自賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)馬吉婦女研究所、專(zhuān)注于男性不育癥的干細(xì)胞生物學(xué)家凱爾·奧維格（Kyle Orwig）。他說(shuō)，“這項(xiàng)研究極具應(yīng)用潛力， 我們有現(xiàn)成的臨床患者 ”。

圖丨Kyle Orwig

凱爾口中的這些患者，將包括接受化療的婦女。通常而言，她們接受化療后，卵子可能會(huì)受到損傷進(jìn)而引起不孕。另外，一些青春期之前就患上癌癥的少女也會(huì)是受益的對(duì)象。她們還沒(méi)來(lái)得及產(chǎn)生可供冷凍的成熟卵子，因此部分人也會(huì)選擇保留局部的卵巢組織，這部分組織可以在后期重新移植回病人體內(nèi)并用以發(fā)育出卵子。

但在一些情況下，這樣的移植也存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)楸４娴穆殉步M織可能含有癌細(xì)胞，組織移植的過(guò)程中，很可能將癌細(xì)胞再次引入體內(nèi)，引起癌癥復(fù)發(fā)。

而如果 Evelyn Telfer 團(tuán)隊(duì)此番的新研究成果是完美的，這樣的風(fēng)險(xiǎn)將可以得到避免：這些未及青春期的女性就可以通過(guò)把卵巢組織保存起來(lái)并在體外將其培育成熟，然后用成熟的卵子來(lái)進(jìn)行體外受精。

這個(gè)卵子“不正?！?？

但是，與人體內(nèi)需5個(gè)月才能成熟的卵子相比，這種僅用 22 天就可發(fā)育成熟的卵子是否正常、能否與精子結(jié)合形成健康胚胎都還是未知數(shù)。

也正以為如此，這項(xiàng)成果也暫時(shí)還未完全獲得業(yè)界認(rèn)可。日本京都大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家齋藤通紀(jì)（Mitinori Saitou）指出，這篇論文沒(méi)有任何確認(rèn)該卵子健康的遺傳分析。

齋藤擔(dān)心，實(shí)驗(yàn)室培育的卵子成熟期過(guò)短，不可能達(dá)到其在自然條件下，花費(fèi)數(shù)月而達(dá)到的發(fā)育程度。在此次研究之前，他的研究小組曾開(kāi)發(fā)了用胚胎干細(xì)胞或重新編程的干細(xì)胞培養(yǎng)小鼠卵細(xì)胞的方法。

圖 | Mitinori Saitou

另外，在染色體數(shù)目減半的過(guò)程中，也有一個(gè)細(xì)節(jié)讓他遲疑。通常情況下，會(huì)有一個(gè)稱(chēng)為“極體”的小細(xì)胞從卵子中擠出來(lái)。但在新的實(shí)驗(yàn)中，這個(gè)極體卻異常大，齋藤認(rèn)為，卵子并沒(méi)有成熟得那么恰如其分。

“他們最終得到的卵子顯然是不正常的?！彼f(shuō)，“即使報(bào)告是真的，他們也有很多東西需要改進(jìn)。”

對(duì)于這一質(zhì)疑，特爾弗稱(chēng)，卵子成熟得快，是因?yàn)樽匀粭l件下，體內(nèi)存在許多抑制信號(hào)，而在試驗(yàn)中則沒(méi)有。她認(rèn)為，只因?yàn)槁炎映墒爝^(guò)快或是極體過(guò)大就認(rèn)為存在問(wèn)題是不充分的。盡管如此，她的團(tuán)隊(duì)也在努力改善這一過(guò)程。

除了要解決上面這個(gè)問(wèn)題以外，現(xiàn)在，特爾弗的團(tuán)隊(duì)十分希望得到英國(guó)人類(lèi)受精和胚胎學(xué)管理局的批準(zhǔn)，使實(shí)驗(yàn)室培育的這一批成熟的卵子能夠受精，并且發(fā)育為人類(lèi)胚胎。