文 I 上海瑞金醫(yī)院 張之涵

NUT癌(NUT Carcinoma)是一種組織起源不明的罕見的高度侵襲性惡性腫瘤， 好發(fā)于兒童、青年的中線器官，因此又被稱為中線癌。Kees和Kubonishi分別于1991年首先報道了該少見類型腫瘤，2015年NUT癌被第四版肺、胸膜、胸腺、心臟腫瘤WHO分類正式納入其中，全稱“伴睪丸核蛋白(the nuclear protein of the testis, NUT)基因重排的中線癌”，又被稱作“伴 t(15; 19) (q13; p13.1)易位的癌”。

病因?qū)W與發(fā)病機制：

1．病因?qū)W：目前，中線癌的病因尚未明確，已有的研究顯示它與EB病毒及人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染無關，也不同于某些鱗狀細胞癌的發(fā)生與環(huán)境因素密切相關，中線癌患者一般無吸煙史。

2．發(fā)病機制：體細胞遺傳學改變是中線癌的發(fā)病基礎?，F(xiàn)已證實NUT癌中位于染色體15q14的NUT基因(NUTM1)與其它染色體上的基因發(fā)生100%易位，其中約有2/3的病例為t(15; 19) (q13; p13.1)易位，該易位使位于19q13.1的BRD4溴區(qū)基因外顯子與位于15q14的NUT基因外顯子融合，形成BRD4-NUT融合基因 。有體外研究表明，用siRNA敲除細胞系的BRD-NUT基因后，所有細胞系形態(tài)學上均顯示鱗狀上皮分化，包括細胞的黏附性增加、復層化，甚質(zhì)角化物的生成，說明BRD-NUT融合基因蛋白抑制NUT癌細胞向鱗狀上皮分化。目前已有多種細胞及分子生物學方法可以檢測出t(15;19)的易位。

流行病學及臨床特征：

1．流行病學：早期關于NUT癌的文獻報道患病者均為兒童及青年， 最新統(tǒng)計顯示從兒童到老年都可發(fā)生，中位年齡30歲，女性略占優(yōu)勢，男女比例約1：1.5。

2．發(fā)生部位：NUT癌絕大部分發(fā)生于膈肌以上的中線器官，如鼻咽、鼻竇、會厭、氣管、胸腔、縱隔。但隨著對此病關注及認識的不斷加深，相繼有膈肌以下中線器官(膀胱、髂骨)及非中線器官(如腮腺、頜下腺、腹部臟器)的病例報道。

3．臨床特點：NUT癌以侵襲性強為特點，許多患者在就診時就已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移部位是淋巴結、骨、肺、胸膜、皮膚及皮下軟組織。生長在縱隔內(nèi)的巨大腫瘤常出現(xiàn)上腔靜脈綜合征及胸腔積液。

病理特征：

1.組織形態(tài)學：因NUT癌的部位及生長方式特殊，手術切除的標本往往較破碎不完整，現(xiàn)有的病例顯示，大體上腫物常伴有出血、壞死。顯微鏡下腫瘤由成片排列的低分化或未分化細胞構成，少數(shù)病例可見瘤細胞呈巢狀排列，由纖維間質(zhì)分隔。腫瘤內(nèi)常見大片凝固性壞死。間質(zhì)淋巴細胞灶狀浸潤，類似淋巴上皮瘤樣癌的結構。瘤細胞的黏附性較差，細胞約為2~3倍淋巴細胞大小，核質(zhì)比較高，細胞核大小相對較一致，但核型不規(guī)則， 異型明顯。染色質(zhì)細膩或呈顆粒狀、囊泡狀，核仁明顯，常見核分裂象或凋亡小體 。瘤細胞常有不同程度的鱗狀上皮分化，具有特征性的是“鱗狀上皮陡然分化”現(xiàn)象，即不成熟、分化較差的細胞突然過度為分化較好的成熟鱗狀上皮細胞巢，而沒有出現(xiàn)鱗狀上皮層次的逐漸分化 。中央可有角化物形成，有時會出現(xiàn)類似胸腺小體的結構。

2.免疫表型及分子檢測: 幾乎100%NUT癌病例表達NUT核蛋白（≥50%的腫瘤細胞均表達），其特異性和敏感性均在90%以上（少數(shù)生殖細胞腫瘤也可少量表達NUT）。另外NUT癌彌漫或局灶性表達CKpan，P40及P63亦有較高的表達率；CK7、CK20可有不同程度的表達;上皮細胞膜抗原 (EMA)、癌胚抗原(CEA) 常為局灶陽性。腫瘤細胞還偶有表達TTF-1、CgA、Syn、CD34、CD56。 FISH檢測可確定有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。免疫組織化學與FISH檢測相結合可使中線癌診斷的敏感性及特異性達到 100%。

鑒別診斷:

1.低分化或未分化鱗狀細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌：組織學形態(tài)與NUT癌有交叉，但典型的病例瘤細胞常呈合體狀，細胞邊界不清，胞核常為空泡狀，可見居中的明顯的大核仁，壞死及間質(zhì)纖維組織增生不常見。NUT抗體標記陰性、EBER原位雜交呈陽性表達最具診斷意義。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)：頭頸部特別是上呼吸道的NEC很少，較縱隔的發(fā)生率為低。較常見的小細胞癌的組織學形態(tài)與中線癌相似，但無鱗狀上皮陡然分化現(xiàn)象 。免疫組織化學染色表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記，CD56及TTF-1有較高表達率，NUT抗體標記陰性。

3.基底細胞癌：基底細胞癌可有鱗狀上皮分化及角化珠的出現(xiàn)，但基底細胞癌往往發(fā)生部位淺表，與表皮關系密切，瘤巢周邊細胞呈柵欄狀排列，可見瘤細胞內(nèi)黑色素沉著。

4. NK/T細胞淋巴瘤伴鱗狀上皮假上皮瘤樣增生：增生的鱗狀上皮與表層黏膜關系密切，異型淋巴細胞浸潤至上皮及小血管，呈破壞性生長；免疫組化標記有助于最終確診。 

5.原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(PNET)： PNET無鱗狀分化，免疫組化染色CD99彌漫陽性表達，而CK一般為陰性，NUT抗體標記陰性，F(xiàn)ISH檢測可證實EWS-FLI-1融合基因存在。

6.生殖細胞腫瘤(GCT)：縱隔等胸腔臟器的GCT發(fā)生率較上呼吸道高，NUT 癌的細胞排列及間質(zhì)淋巴細胞浸潤需要與精原細胞瘤、胚胎性癌等相鑒別。免疫組織化學染色GCT呈CK陰性，NUT局灶核陽性(<5%)，而NUT癌CK陽性，NUT呈彌漫核陽性(≥50%)。

7.惡性多形性腺瘤：常見于腮腺，偶爾可累及鼻咽部，腫瘤具有結節(jié)狀邊界，由上皮和間葉兩種成分構成，惡變的往往為上皮、肌上皮成分，典型的惡性多形性腺瘤中仍可見良性的腫瘤成分。另一組織學類型癌肉瘤（又被稱為真性惡性多形性腺瘤）則由不同比例的癌和肉瘤成分構成，中至低分化的導管癌或未分化癌是最常見的癌成分；軟骨肉瘤和骨肉瘤是最常見的肉瘤成分。NUT抗體標記陰性。

治療及預后：

NUT癌病程兇險，平均生存期為7-12個月。目前尚未建立特異性的治療方案。 文獻中提到有一些患者接受了Ewing肉瘤化療方案（Euro Ewing 99方案），但療效卻不理想。

綜上所述，NUT癌是一種少見的高侵襲性的惡性腫瘤，對于該腫瘤的認識可歸納如下：

（1）它是指任何伴有NUT基因重排的惡性上皮性腫瘤。

（2）發(fā)生于頭頸部及胸腔等中線器官，年輕患者居多。

（3）病理學特征:呈巢狀及片狀排列的低分化/未分化腫瘤細胞+ “鱗狀上皮陡然分化”。

（4）幾乎100%病例表達NUT核蛋白；FISH檢測顯示有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。

近年來隨著對此腫瘤關注及研究的深入，相信有更多的病例會被相繼發(fā)現(xiàn)，它的發(fā)生部位、組織學形態(tài)、細胞起源、分子遺傳學改變機制、治療及預后等特點仍需進一步的研究及探討。

參考文獻:

【1】French CA, Kutok JL, Faquin wC, et a1. Midline carcinoma of children and young adults with NUT rearrangement. J Clin Onc01. 2004. 22(20): 4135-4139．

【2】StelowEB, FrenchCA. Carcinomas of the upper aerodigestive tract  with rearrangement  of the nuclear protein  of tIle testis (NUT) gene (NUTmidline calx3inolnfl_s). Adv Anat  Pathol, 2009, 16(2): 92-96.

 【3】Haaek H, Johnson LA, Fry CJ, et a1. Diagnosis of N U1'midline carcinoma using a NUT-spex’ific monoclonal antibody. Am J Surg Path01. 2009. 33(7): 984-991.

 【4】French  CA. Demystified molecular pathology of NUT medline carcinomas. J  ClinPathol, 2010, 63(6): 492-496. 

 【5】den Bakker MA. Bevedoo BH, vail den Heuvel-Eibrink MM, el a1. NUT midline carcinoma of the parotid gland with mesenehymal differentiation. Am  JSurgPathol, 2009, 33(8): 1253-1258.

 【6】Shehata B. Steelman CK, Abramowsky CR, et a1. NUT midline carcinoma in a newborn with muhiorgan disseminated tumor and a two-year-old with a pancreatic / hepatic primary. Bediatr Dev Path01. 2009. In press.

 【7】French CA, Miyoshi I, Aster JC. et  a1. BRD4 bromodomain gene

rearrangementin aggressive carcinoma with translocation t(15;19). Am J Pathol, 2001. 159(6): 1987一1992.

 【8】Rosal J. 阿克曼外科病理學?；卦手?，譯，8版。北京：北京大學醫(yī)學出版社，2006：2382-2384。