一個生物類似治療產(chǎn)品是在質(zhì)量、安全、療效方面與參考的已注冊產(chǎn)品類似（但不是等同）。與小分子仿制藥不同，很難對這類性質(zhì)及工藝都比較復(fù)雜的產(chǎn)品進行標(biāo)準(zhǔn)化。表1闡述了生物類似物與小分子仿制藥之間的主要區(qū)別。請點擊領(lǐng)取QA福利PDA技術(shù)報告下載

隨著重磅生物藥的專利過期（表2）和其他醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)重點轉(zhuǎn)向降低成本，全球的生物類似物市場發(fā)展迅速。生物制品是目前全球市場費用最高的治療手段之一，這提示市場存在對較低費用的替代產(chǎn)品的需求。在發(fā)展中國家，生物類似物已經(jīng)提供更加能被接受的價格，這對難以承受高昂治療費用的經(jīng)濟體不但具有吸引力，也是不可或缺的（1）。生物類似物的相互替代性對全球的藥品預(yù)算會產(chǎn)生較大影響。然而，對生物類似物的質(zhì)量、安全的擔(dān)憂仍然存在。

研發(fā)及生產(chǎn)生物類似物具有挑戰(zhàn)性，因此較成熟的生物制藥公司正在對這些重要產(chǎn)品投入資金。如表3數(shù)據(jù)，歐洲在這方面比較領(lǐng)先。美國在2016年9月批準(zhǔn)了第四個生物類似物，而歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）已經(jīng)批準(zhǔn)了15個產(chǎn)品并分別在26個不同品牌下銷售(2,3)。隨著那些暢銷的生物制品在近些年將專利到期，生物類似物市場會繼續(xù)增長(4)。全世界數(shù)以百計的公司都正在針對不同市場開發(fā)生物類似物。

生物類似物法規(guī)框架

表4展示了歐洲與美國生物類似物的法規(guī)途徑。歐盟在2005年率先開始制定生物類似物的法規(guī)要求。EMA是第一家批準(zhǔn)生物類似物上市的監(jiān)管部門。歐洲從已注冊生物類似物獲取的豐富經(jīng)驗使得EMA法規(guī)程序較為完善，并且最近版本的指導(dǎo)原則已于2014年10月份被人用藥品委員會（CHMP）采用。在2015年美國山德士的生物類似物Zarxio(非格司亭)同樣也促進美國生物類似物的發(fā)展。FDA在2015年4月28日發(fā)布了生物類似物指南終稿。

生物類似物命名原則：由于生物類似物的復(fù)雜性質(zhì)，需要特定的命名指導(dǎo)原則。當(dāng)前對生物類似物的命名使得情況更加復(fù)雜，目前世界上存在幾種不一致的做法（6）。通常，生物類似物和參照產(chǎn)品可以采用相同名字。由于命名不一致，導(dǎo)致世界衛(wèi)生組織國際非專利名（INN）命名系統(tǒng)的效力存在問題。

FDA 2017年1月的指南規(guī)定了如何給生物制品取名（7），每個生物類似物必須有專屬名字，該專屬名字由主要名稱和四位字母作為字尾組成，四位字母與主要名稱以連接號相連。例如，艾伯維修美樂的生物類似物叫做Adalimumab-atto（Amjevita）。

FDA指定的字尾可以防止產(chǎn)品之間的無意混淆。FDA指出這種做法會使這些產(chǎn)品易于區(qū)別，只有通過批準(zhǔn)的可針對特定適應(yīng)癥作為相互替換的生物制品（生物類似物）方可作為該適應(yīng)癥原研藥的替代藥品。這用來防止具有同一主要名稱的不同生物制品之間的無意混淆。

歐洲先于美國批準(zhǔn)生物類似物。然而，歐洲至今仍未制定命名規(guī)則。因此與原研藥具有同一INN名稱的生物類似物會導(dǎo)致醫(yī)療專業(yè)人員的困惑。

生物類似物的研發(fā)和生產(chǎn)

通過DNA重組技術(shù)（圖1）產(chǎn)生的治療性蛋白的初級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)是有差異的，初級結(jié)構(gòu)的差異表現(xiàn)為具有不同氨基酸序列或?qū)Π被徭溸M行修飾（如糖基化、聚乙二醇修飾、加入其他支鏈形成二級結(jié)構(gòu)），高級結(jié)構(gòu)的差異如折疊形成三級結(jié)構(gòu)或通過更復(fù)雜的反應(yīng)來形成四級結(jié)構(gòu)。原研藥的專利生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境對生物類似物生產(chǎn)企業(yè)而言通常是很難復(fù)制的。因此生物類似物不大可能與參考品完全相同。

第一，鑒別、分離編碼生物類似物的DNA序列，并插入載體，結(jié)合到合適的宿主細胞的基因（例如細菌或哺乳動物細胞）。細菌宿主細胞較為便宜，易于生長，產(chǎn)量較高。然而他們不能生產(chǎn)較大、復(fù)雜的蛋白質(zhì)如單克隆抗體。相反，哺乳動物細胞可以做到，但它們較為脆弱，成本較高，同時產(chǎn)出相對較低。通過細胞篩選建立主細胞庫，主細胞庫的細胞相同并能產(chǎn)生目的蛋白。主細胞庫用來在嚴格規(guī)定的條件下培養(yǎng)出較大規(guī)模的工作細胞庫用于大批量蛋白生產(chǎn)。

在下游生產(chǎn)中，將非目的蛋白和其他雜質(zhì)從培養(yǎng)基上層移除。收獲的目的蛋白會通過許多分析方法包括理化方法和生物方法來分析三維結(jié)構(gòu)及效價的一致性。最終，在純化后的原液里加上輔料（抗氧化劑、滲透劑、緩沖液），灌入容器，加上包裝，在合適的環(huán)境條件下儲存、運輸。

生物類似物使用與參考產(chǎn)品不同的表達系統(tǒng)會改變蛋白翻譯后的修飾（如糖基化），這會影響產(chǎn)品的安全性或有效性（8）。生物制品生產(chǎn)任何步驟的改變會影響產(chǎn)品的有效性和安全性（如使用不同載體來產(chǎn)生宿主細胞，使用系統(tǒng)進行細胞篩選并建立主細胞庫、培養(yǎng)基、生產(chǎn)或純化方法、輔料）。生物類似物生產(chǎn)廠商必須采用適當(dāng)分析方法、生物活性檢測、動物實驗及臨床試驗評估改變，確保這些改變不會對產(chǎn)品的鑒別特性、質(zhì)量、純度、效價、安全或有效性。這也是監(jiān)管部門在評估和批準(zhǔn)生物類似物時會提出的問題。

參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇：EMA對生物類似物參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇有明確的指導(dǎo)原則（9）。為加快全球生物類似物的發(fā)展，避免臨床試驗不必要的重復(fù)，申請者有可能通過一些臨床試驗和動物體內(nèi)試驗將生物類似物與尚未在歐洲經(jīng)濟體區(qū)域（EEA）內(nèi)上市的參考品進行比較，但是參照品應(yīng)該由具有相似科學(xué)和法規(guī)要求的監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市（如ICH會員國）。

根據(jù)EMA生物類似物指導(dǎo)原則（圖2），如果申請者同時針對歐洲和美國開展研發(fā)，應(yīng)該要考慮美國的參考標(biāo)準(zhǔn)?？茖W(xué)地講，橋接數(shù)據(jù)應(yīng)包括申報的生物類似物、歐洲參考品、美國參考品三類產(chǎn)品的分析比較試驗數(shù)據(jù)（如結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和功能數(shù)據(jù)），也可能包括該三類產(chǎn)品的臨床藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）橋接數(shù)據(jù)。

全面比較性數(shù)據(jù)：生物系統(tǒng)本質(zhì)上不同，表達系統(tǒng)會較大影響產(chǎn)生蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。這樣，生物制品會有較多不同的表征，即使屬于同一種產(chǎn)品的不同批次。EMA和FDA嚴格的法規(guī)要求在啟動臨床前試驗和PK/PD試驗之前應(yīng)提供全面的結(jié)構(gòu)和功能分析比較數(shù)據(jù)（10）。

生物大分子的分析方法主要分為三類：理化分析、免疫學(xué)分析、生物學(xué)活性分析。表5匯總生物類似物和參考品比較研究使用到的分析方法。第一步應(yīng)能反映這些藥品分析結(jié)果的高度相似性。所有檢測到的結(jié)構(gòu)成分和修飾的差異應(yīng)進行評估。生物類似物基于參考品的特性制定一個預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量特性（QTPP）。

FTIR=傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜 RP-HPLC=反相高效液相色譜 LC-ESI-MS=液相-離子-質(zhì)譜聯(lián)用 CD=圓二色譜 DSC=熱差掃描 SEC=分子篩色譜 MALS=多角度光散射 SV-AUC=分析超離技術(shù) CE-SDS=毛細管電泳 IEF=等電聚焦電泳 LC-MS=液質(zhì)聯(lián)用 HPAEC-PAD=配脈沖電流檢測器的高效陰離子交換色譜 ELISA=酶聯(lián)免疫法 SPR=表面離子共振 CDC=補體依賴性的細胞毒作用

控制策略:術(shù)語“控制策略”是指綜合運用輸入、程序和檢測的控制，確保生物工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品。對每個質(zhì)量屬性的控制程度應(yīng)根據(jù)該參數(shù)的關(guān)鍵程度以及工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品的能力。

一個綜合控制策略包括程序和原料控制、在線控制檢測、工藝和產(chǎn)品數(shù)據(jù)監(jiān)測、放行檢測、穩(wěn)定性試驗、工藝驗證、表征檢測、工藝驗證控制、比較試驗。圖3闡述了一個控制策略的制定過程以及控制策略對產(chǎn)品生命周期管理的重要性。建立標(biāo)準(zhǔn)對生物類似物的控制策略來講存在不確定性。然而，法規(guī)對商業(yè)化生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的期望并不完全清晰。歐盟的指導(dǎo)原則提到對檢測方法的選擇應(yīng)納入到原液和成品的標(biāo)準(zhǔn)（或控制策略）中，這要求也在ICH Q6B中予以規(guī)定（11）。但是美國的指導(dǎo)原則對生物類似物的控制策略制定沒有具體規(guī)定。

CPD=商業(yè)化工藝研發(fā)；QTPP=產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)期特性；P&PC=工藝/產(chǎn)品表征；

PPQ=生產(chǎn)工藝確認；PQR=產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估；QBD=質(zhì)量源于設(shè)計

生產(chǎn)的變化和挑戰(zhàn)：為了提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，或加強生物制造工藝的效率和穩(wěn)定，一些生物類似物生產(chǎn)廠家可能需要改變它們自己的生產(chǎn)工藝（12）。任何生物制品無論是原研藥還是生物類似物的生產(chǎn)工藝變更都會面對嚴格的法規(guī)監(jiān)管和限制（13）。表6羅列了不同階段的變更事項及相關(guān)法規(guī)要求。

臨床研發(fā)：生物類似物的臨床試驗必須通過一系列的PK/PD試驗、免疫原性試驗、療效/安全試驗來與參考品的安全、療效進行比較。沒有藥動數(shù)據(jù)支持，只有3期臨床試驗數(shù)據(jù)或1-3期的臨床試驗設(shè)計是不大可能被監(jiān)管部門評審員接受的?；诿總€產(chǎn)品的不同風(fēng)險程度，各產(chǎn)品的臨床比較要求也會不同。1期三臂臨床試驗可以反映生物類似物與參考品的兩個不同市場（如歐洲市場和美國市場）上市產(chǎn)品的比較結(jié)果。針對單個市場的生物類似物申請，研發(fā)者可以采用一個參考品來進行關(guān)鍵性的3期臨床試驗（14）。EMA和FDA都允許生物類似物可以從一個適應(yīng)癥擴展到另外的適應(yīng)癥，盡管必須提供充分的科學(xué)支持（15）。

相互替代性

作為仿制藥，藥劑師可以不用通過醫(yī)生處方就能替換生物類似物。這是接下來生物類似物發(fā)展道路上的一大障礙，顯然這會對原研藥市場形成挑戰(zhàn)（16）。這種相互替代性會使仿制藥能迅速獲得市場份額（17）。然而，有些醫(yī)生可能還存在安全方面的憂慮。

對于生物類似物，盡管它們通常不要求做生產(chǎn)變更，但是免疫原性研究發(fā)現(xiàn)存在其他擔(dān)憂。但是相互替代性的設(shè)計允許藥劑師可以用生物類似物來替換它的參考品，就如同小分子仿制藥一樣（18）。候選藥必須要進行相互替代性研究，應(yīng)和那些沒有進行可替代設(shè)計的原研藥一樣。法規(guī)對生物類似物沒有更高的要求，為了證實相互替代性需要收集更多的數(shù)據(jù)（7）。

考慮到生物類似物在美國的替代性，2009年發(fā)布的《生物藥價格競爭與創(chuàng)新法》要求生物類似物必須對任何一個病人都能產(chǎn)生與參考品相同的臨床效果。研究者也必須記錄病人在原研藥和生物類似物之間切換不會增加風(fēng)險。根據(jù)FDA規(guī)定，生物類似物或其他替代藥品與原研藥相比不能有臨床安全的顯著差異（19）。

生物類似物的相互替代性不在歐盟法規(guī)部門批準(zhǔn)的范圍內(nèi)，因此歐州沒有統(tǒng)一的相互替代性的確切定義，也沒有體現(xiàn)在歐洲公共評估報告（EPAR）中（15）。目前，美國是唯一正式允許生物制品可以進行相互替代性設(shè)計的國家。近期FDA的指南草案要求申請者證明申請產(chǎn)品與參考品的生物相似性（20）。當(dāng)一個產(chǎn)品作為生物類似物被首先批準(zhǔn)，那么該證書的核發(fā)可以作為法定標(biāo)準(zhǔn)用來支持基于替代研究的相互替代性結(jié)論。

機遇與建議

根據(jù)文獻查閱，我們在表7提供一些能突破生物類似單抗的市場壁壘的建議（21）。在歐洲一旦某種重磅藥開始專利過期，生物類似物將比原研單抗產(chǎn)品便宜20-30%。市場競爭會起到關(guān)鍵作用并偏向生物類似物。這推測來自于epoetin和filgrastim（粒細胞集落刺激因子）的價格已下降30-40%的事實。生物類似物的唯一研發(fā)目的就是成本相對原研生物制品更低并占領(lǐng)其市場份額。

IMS預(yù)測全球生物制品市場到2020年將達到2500億美元。在此之前，一些重磅的單抗產(chǎn)品由于專利保護將繼續(xù)統(tǒng)領(lǐng)市場。然而，一旦生物類似單抗產(chǎn)品開始占領(lǐng)市場，情況會發(fā)生劇變。生物類似物和非原研的生物制品到2020年將占領(lǐng)4-10%的市場份額約100-250億美元。預(yù)期結(jié)果關(guān)鍵在于生物類似物的數(shù)量，特別是那些進入美國市場的產(chǎn)品數(shù)量。美國代表了生物制品的最大市場，因為它較高的人均生物制品消費。

到2020年，占目前全球生物制品市場40%份額（銷售額720億美元）的12個產(chǎn)品將面臨專利到期。如此獲利豐厚的金礦很難讓生物類似物們放棄，競賽已經(jīng)開始了。2013年9月EMA已批準(zhǔn)了Remicade（因福利美）的頭兩個生物類似物。目前該兩個生物類似物銷售額比市場其他生物類似物的總和還要多（12）。目前的研發(fā)管線針對100多個市場現(xiàn)有的參考生物制品，有800個生物類似物、500個生物改良藥等共1300個候選產(chǎn)品（22），這些研發(fā)產(chǎn)品主要針對美國、歐盟和其他主要市場。IMS提供了快速發(fā)展市場的全面調(diào)查報告。當(dāng)生物制藥產(chǎn)品努力縮減成本時，生物類似物被認為是昂貴的原研生物治療產(chǎn)品的合理替代品（23）。

醫(yī)療健康行業(yè)對生物制品的需求不斷增長且大于對小分子藥品的需求。但是生物類似物的前景充滿一些來自法規(guī)、生產(chǎn)、生物分析和市場擔(dān)憂的隱患。外包可以減少一些風(fēng)險并使研發(fā)成本降低。所有困難可以通過深度掌握每個領(lǐng)域知識、早期策略計劃、與監(jiān)管部門的有效溝通來克服。成功的生物類似物研發(fā)和商業(yè)化需要商業(yè)策略與臨床設(shè)計、法規(guī)合規(guī)相結(jié)合。

盡管需要大量的時間和資金投資，但是生物類似物的研發(fā)和上市相對原研產(chǎn)品最終將帶來成本節(jié)省。生物類似單抗產(chǎn)品的增長率到2020年可能會超過25%。生物類似物行業(yè)會給科學(xué)和醫(yī)療行業(yè)帶來收益。