圖片來源：Nature（DOI:10.1038/nature25432）

研究中，來自Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們追蹤了由染色體不穩(wěn)定性（癌細(xì)胞的普遍特征）導(dǎo)致的一系列復(fù)雜事件。利用乳腺癌和肺癌模型，他們發(fā)現(xiàn)，癌癥轉(zhuǎn)移可能是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA慢性泄漏（chronic leakage of DNA）所引起的。

論文的共同第一作者Samuel Bakhoum博士解釋說：“染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致了DNA從癌細(xì)胞的細(xì)胞核泄漏，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)，從而使得細(xì)胞能夠向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散。”

Samuel Bakhoum博士（圖片來源：Memorial Sloan Kettering癌癥中心）

1500多個基因活性異常升高

轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了90%的癌癥死亡。先前，已有研究將染色體不穩(wěn)定性和癌癥轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來，但是，并沒有弄清楚這種關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制。在該研究中，科學(xué)家們開始的假設(shè)是，染色體不穩(wěn)定性會產(chǎn)生大量的基因不同的腫瘤細(xì)胞，而達(dá)爾文的自然選擇過程會促使那些能夠轉(zhuǎn)移和形成遠(yuǎn)端腫瘤的細(xì)胞存活下來。

研究中，當(dāng)他們將染色體不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，確實(shí)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞比“染色體不穩(wěn)定性被抑制的腫瘤細(xì)胞”更有可能擴(kuò)散和形成新的腫瘤。

隨后，研究人員調(diào)查了這兩組腫瘤細(xì)胞的基因活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些染色體不穩(wěn)定性高的細(xì)胞中有1500多個基因活性異常升高，尤其是與炎癥和對抗病毒感染的免疫反應(yīng)相關(guān)的基因。

Bakhoum博士說：“我們對此感到非常驚訝，并想知道是什么導(dǎo)致了這種炎癥反應(yīng)?！?/p>

把泄漏DNA“誤認(rèn)為”病毒DNA

來自其他實(shí)驗(yàn)室的一些近期研究也為科學(xué)家們提供了線索：不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞中的染色體有時(shí)會從細(xì)胞核（染色體通常“居住”的地方）中泄漏出來。這些被漏出來的、錯誤定位的（mis-located）染色體會將自己進(jìn)行壓縮，形成“微核”（micronuclei）。然而，微核最終還是傾向于破裂，將裸露的DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)（cytosol）中。

而細(xì)胞會將這種泄露的DNA“誤認(rèn)為”是一種感染病毒的信號。因?yàn)椴《驹诘谝淮喂粢粋€細(xì)胞時(shí)，往往會釋放它的DNA到細(xì)胞質(zhì)（cytoplasm）中。不過，人類細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出了對抗這種病毒感染的途徑，即，利用cGAS-STING通路。一旦被激活，該通路就會觸發(fā)炎癥性抗病毒程序。

DNA (green) residing in fluid outside of cells' main nuclei. Image credit: Wenjing Wu/Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Nature

Bakhoum博士和同事們分析了染色體不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞確實(shí)含有大量的細(xì)胞溶質(zhì)DNA，并且顯示了抗病毒cGAS-STING蛋白慢性激活的證據(jù)。此外，研究證實(shí)，降低cGAS-STING水平會減少炎癥，阻止侵襲性腫瘤細(xì)胞被注射給小鼠后轉(zhuǎn)移的能力。

“逃跑”的癌細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)移的？

在普通細(xì)胞中，由細(xì)胞核DNA泄露刺激的抗病毒反應(yīng)很快就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞不但成功抑制了cGAS-STING響應(yīng)的這一“致命原理”，同時(shí)，還能利用該響應(yīng)的其他部分（other parts of the response）使自己脫離腫瘤，變得可在體內(nèi)移動。

這是因?yàn)?，想“逃跑”的腫瘤細(xì)胞開始時(shí)會表現(xiàn)得好像它們是某種類型的免疫細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞通常由感染激活，然后快速移動到機(jī)體的感染或受傷部位。通過“借鑒”免疫細(xì)胞的這種行為，癌細(xì)胞進(jìn)行了致命的免疫模仿（immune mimicry）。

有望對癌癥藥物研發(fā)有長遠(yuǎn)影響

研究人員估計(jì)，基于關(guān)于轉(zhuǎn)移性腫瘤性質(zhì)的近期研究，約一半人類癌癥轉(zhuǎn)移是通過上述途徑發(fā)生的。現(xiàn)在，他們正在調(diào)查阻斷這一過程的策略?？茖W(xué)家們認(rèn)為，盡管這一發(fā)現(xiàn)主要是基礎(chǔ)科學(xué)上的進(jìn)步，但也有望對癌癥藥物的研發(fā)有長遠(yuǎn)影響。

參考資料：

How cancer metastasis happens: Researchers reveal a key mechanism