原標(biāo)題：IDEA研究終入指南，輔助化療翻開新篇章

2018年的NCCN結(jié)腸癌指南，來得比往年要晚一些。

在過去的十余年間，每年的新版NCCN結(jié)直腸癌指南均在上一年的11月前后更新，因此，2018版結(jié)腸癌指南真可謂是姍姍來遲。1月17日下午，借本次來舊金山參加2018 ASCO GI會(huì)議的契機(jī)，我們參觀了加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）醫(yī)療中心，并有幸再次與NCCN結(jié)直腸癌指南專家組副組長、UCSF癌癥中心的Venook教授交流。當(dāng)時(shí)我們就問他為何今年的NCCN指南發(fā)布會(huì)延遲這么久？他解釋說，主要是美國專家對有關(guān)IDEA研究數(shù)據(jù)及其推薦存在一些爭議。

新版指南究竟更新了哪些內(nèi)容？請大家跟隨筆者來先睹為快！

全面刪除FLOX方案

FLOX方案是5-FU/LV推注的RP方案聯(lián)合奧沙利鉑，基于美國大型Ⅲ期研究NSABP C-07的驗(yàn)證，優(yōu)于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方案、5-FU/LV推注的RP方案。從2005年起，NCCN指南Ⅰ類推薦FLOX方案用于Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的輔助化療，是三個(gè)含奧沙利鉑的方案之一（另外兩個(gè)分別是FOLFOX和CAPOX，在NCCN指南里均為Ⅰ類優(yōu)先推薦）。

這個(gè)存在了十余年的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，為何在2018年遭到NCCN指南摒棄呢？雖然這是意料之外，但細(xì)細(xì)想來，卻屬情理之中。

5-FU自被發(fā)明以來的60余年時(shí)間里，針對其作用特點(diǎn)，最重要的改變有兩方面：一是發(fā)現(xiàn)并在大型研究中驗(yàn)證持續(xù)靜脈輸注要比靜脈推注毒性顯著降低（主要是骨髓毒性和消化道毒性），且療效有所提高；二是口服制劑的開發(fā)，從最早的FT 207到今天的卡培他濱、替吉奧，就是最好的例子，克服了5-FU不能口服的缺點(diǎn)，也模擬了持續(xù)靜脈輸注的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

發(fā)現(xiàn)FU持續(xù)輸注是較推注更為理想的使用方法后，在歐洲以法國De Gramont教授為代表的臨床學(xué)家籍此開發(fā)了sFU5LV2方案（簡化的FU/LV雙周輸注方案，又叫De Gramont方案），以及以此為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑的FOLFOX系列方案和聯(lián)合伊立替康的FOLFIRI方案。通過大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的驗(yàn)證，證明不管是單藥使用FU/LV，還是聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康的方案，使用持續(xù)靜脈輸注的方案均較推注方案毒性降低、耐受性提高、療效提高，因此，臨床上FU/LV的使用逐漸以持續(xù)靜脈輸注來取代靜脈推注。

在20世紀(jì)90年代初期，經(jīng)典的5-FU/LV推注方案有兩個(gè)，一是Mayo方案（據(jù)說是Mayo Clinic發(fā)明的，每天推注5-FU/LV，第1~5天，每四周重復(fù)），一是RP方案（據(jù)說是美國著名的癌癥中心Roswell Park研究所發(fā)明的，推注5-FU/LV，每周一次，連續(xù)6周，休息2周，8周為1療程），這兩個(gè)方案在當(dāng)時(shí)都是標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療方案。后來在奧沙利鉑用于輔助化療的大型RCT中，歐洲學(xué)者開展了sFU5LV2對比FOLFOX4的MOSAIC研究，美國學(xué)者開展了RP推注5-FU/LV對比RP聯(lián)合奧沙利鉑的FLOX方案（奧沙利鉑在每療程的第1、3、5周使用）的NSABP C-07研究，兩項(xiàng)研究均得到陽性結(jié)果，證明FOLFOX4和FLOX均優(yōu)于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)FU/LV單藥方案，因此成為新的輔助化療標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案，得到NCCN指南的推薦。但NSABP C-07研究自始至終僅得到主要終點(diǎn)無疾病生存（DFS）的陽性結(jié)果，而次要終點(diǎn)總生存（OS）始終為陰性；MOSAIC和BO 16968研究（奠定CAPOX用于輔助化療基礎(chǔ)的研究）則不同，DFS和OS兩個(gè)終點(diǎn)最后均取得陽性結(jié)果。也可能基于此原因，NCCN指南在輔助化療推薦中對FOLFOX4和CAPOX方案是Ⅰ類推薦（首選），但FLOX方案僅為Ⅰ類推薦，并無“首選”說法。

也許是考慮到治療毒性，NCCN指南在2010年的化療方案中，刪除了Mayo方案，全面啟用sFU5LV2方案，并用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4（前者比后者減少了推注的5-FU量，增加了持續(xù)靜脈輸注的5-FU劑量，總體5-FU劑量增加），但依然保留了推注模式的RP方案和FLOX方案（據(jù)筆者與美國同道間的交流，在臨床實(shí)踐中，這種推注方案的使用越來越少）。

或許正是基于上述療效和毒性的原因，2018版NCCN指南正式刪除了FLOX方案，因此，筆者認(rèn)為也算情理之中。但意外的是，在輔助化療的單藥FU/LV方案中，依然保留了RP方案，未來還有可能刪除嗎？我們拭目以待吧。不管是刪除FLOX還是保留RP方案，對中國的臨床實(shí)踐幾乎沒有任何影響，因?yàn)镕LOX和RP方案在我國均沒有醫(yī)生使用，中國的《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》和《衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范》均沒有推薦使用這兩個(gè)方案。

Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療療程的改變

（IDEA研究的影響）

基于IDEA研究結(jié)果的這個(gè)更新可以說是2018版NCCN指南最重要的更新，也是大家最為期待的。

2017版指南中Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療推薦是“化療6個(gè)月，方案可選FOLFOX或CAPOX（均為Ⅰ類首選），也可選FLOX（Ⅰ類）”。

以上可見，NCCN的這次更新，完全忠實(shí)于IDEA研究的亞組結(jié)果，腳注對此進(jìn)行了最好的解釋。毫無疑問，2017年結(jié)直腸癌領(lǐng)域最熱門的研究當(dāng)之無愧就是IDEA。IDEA研究旨在探討Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后含奧沙利鉑的輔助化療，3個(gè)月是否非劣效于6個(gè)月，由于此前一直認(rèn)為具體方案FOLFOX和CAPOX是等效的，因此，IDEA研究并未對方案進(jìn)行隨機(jī)分層，而是由研究者自主決定。IDEA研究結(jié)果在ASCO年會(huì)首先報(bào)道后引起了極大的關(guān)注與討論，尤其是統(tǒng)計(jì)學(xué)上整體研究結(jié)果為陰性，但實(shí)際生存差異又極其微弱，掀起了業(yè)界對于臨床研究“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義”的大討論；隨后在ESMO年會(huì)又開設(shè)特別專場對此進(jìn)行討論，業(yè)界基本認(rèn)可了要在臨床意義的基礎(chǔ)上去接受各亞組分析的結(jié)果，具體表現(xiàn)在將Ⅲ期結(jié)腸癌分為低危和高危組、按照實(shí)際化療方案FOLFOX和CAPOX方案來進(jìn)行亞組分析，詳細(xì)結(jié)果如下：低危組，使用CAPOX方案時(shí)，3個(gè)月和6個(gè)月的3年DFS率分別為85%和83.1%[HR 0.85（0.71~1.01），非劣效達(dá)成]；使用FOLFOX時(shí)，則分別為81.9%和83.5%[HR 1.10（0.96~1.26），非劣效未達(dá)成]。高危組，使用CAPOX方案時(shí)，3個(gè)月和6個(gè)月的3年DFS率分別為64.1%和64%[HR 1.02（0.89~1.17），非劣效未達(dá)成]；使用FOLFOX時(shí)，則分別為61.5%和64.7%[HR 1.20（1.07~1.35），劣效性達(dá)成]。

IDEA研究對現(xiàn)時(shí)臨床實(shí)踐最大的顛覆和啟示有兩點(diǎn)：① Ⅲ期基本里有不同危險(xiǎn)度的群體；② 兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案CAPOX和FOLFOX也許是不同的。IDEA研究結(jié)果顯示，3個(gè)月對比6個(gè)月，選用CAPOX時(shí)更容易達(dá)成非劣效，而選用FOLFOX方案則不但達(dá)不到非劣效，還容易體現(xiàn)為劣效。因此，NCCN指南正是基于危險(xiǎn)度和實(shí)際使用的方案來更新了上述推薦。當(dāng)然，這次的NCCN指南更新并沒有特別強(qiáng)調(diào)患者的“主觀治療意愿”，而這在ESMO年會(huì)上則體現(xiàn)得特別明顯，后者創(chuàng)造性地將患者分為“抗癌斗士”和“宿命論者”，并在治療推薦時(shí)有所考慮。

2017年11月6日，在徐瑞華教授的主持下，中山大學(xué)腫瘤防治中心制定了關(guān)于Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的“中腫共識”，具體如下：低?；颊撸瓌t上輔助化療3個(gè)月，如果患者治療意愿強(qiáng)烈且耐受性好，充分知情后可以考慮延長到6個(gè)月；高危患者原則上輔助化療6個(gè)月，如果治療意愿或耐受性不好，充分知情后可以縮短療程或停用奧沙利鉑后用卡培他濱或5-FU治療至6個(gè)月；具體方案的選擇首先考慮患者的耐受性及毒性譜，優(yōu)先推薦CAPOX，一旦選擇使用或患者只能使用FOLFOX，建議化療療程依然還是6個(gè)月，不管危險(xiǎn)度如何。

對比“中腫共識“和NCCN 2018推薦，可以發(fā)現(xiàn)除了患者治療意愿這一點(diǎn)外，兩個(gè)推薦是高度一致的，尤其是在關(guān)于方案的選擇方面。

2018年的輔助化療，將掀開新的篇章。

BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，BRAF抑制劑維羅非尼獲三線治療推薦

基于SWOG S1406的研究結(jié)果，NCCN 2018版推薦BRAF V600E突變的mCRC患者，采用“伊立替康＋西妥昔單抗或帕尼單抗＋維羅非尼”（即VIC方案）作為三線治療，并將原來的腳注“逐漸增多的數(shù)據(jù)表明BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產(chǎn)生應(yīng)答，不管是單藥還是與細(xì)胞毒化療聯(lián)合”修改為“BRAF V600E基因突變者，將不太可能對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療產(chǎn)生應(yīng)答，除非與BRAF抑制劑聯(lián)合使用”。

除了BRAF抑制劑獲得推薦以外，此更新還有一個(gè)含義：舊版指南不推薦在BRAF突變者中單純使用EGFR單抗，而新版指南推薦在聯(lián)合BRAF抑制劑的情況下使用EGFR單抗。

伴BRAF基因突變的mCRC患者預(yù)后很差，現(xiàn)有治療的療效都欠佳，EGFR單抗的療效也一直存在爭議，目前認(rèn)為最有效的治療模式也許是FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康）±貝伐珠單抗，但由于FOLFOXIRI方案毒性和耐受性問題，臨床使用一直受到限制。

當(dāng)BRAF抑制劑被成功應(yīng)用在黑色素瘤并取得成功以后，業(yè)界就嘗試使用該思路來治療同樣具有BRAF V600E突變的mCRC患者，結(jié)果不如人意，單純使用BRAF抑制劑無法取得療效，當(dāng)時(shí)的一種解釋是也許BRAF突變并不是mCRC的驅(qū)動(dòng)基因。

在基礎(chǔ)研究中已經(jīng)明確，BRAF是人類EGFR信號傳導(dǎo)通路上位于RAS下游的一個(gè)基因。它的突變會(huì)導(dǎo)致EGFR通路失活，從而使得EGFR單抗的抗瘤活性無法發(fā)揮，由此而來的一個(gè)治療思路就是聯(lián)合使用BRAF抑制劑和EGFR單抗。

SWOG S1406（ASCO 2017 #3505）就是借用此理念的一項(xiàng)臨床研究。99例BRAF V600E突變但RAS野生型的mCRC患者，接受過至少一線治療失敗（不含EGFR單抗）后，隨機(jī)接受伊立替康/西妥昔單抗加或不加BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib），結(jié)果顯示主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存（PFS）從2.0個(gè)月顯著延長至4.4個(gè)月（HR 0.42，P＜0.001），次要終點(diǎn)客觀有效率（ORR）也顯著改善（從4%提高到16%，P＝0.001）。

SWOG S1406研究是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)典范，為BRAF突變mCRC這一特殊群體確立了未來有效的治療模式，也為其他領(lǐng)域的治療開辟了新的思路（比如KRAS突變/MSS患者聯(lián)合PD-L1單抗和MEK抑制劑的治療，后者可以讓MSS患者提高免疫原性，從而變?yōu)閷γ庖咧委熋舾校?/p>

啟用AJCC TNM第八版分期系統(tǒng)

與第七版分期系統(tǒng)相比，第八版分期系統(tǒng)的唯一改變是將伴有腹膜播散轉(zhuǎn)移的情況單獨(dú)列為M1c，相應(yīng)分期為Ⅳc。因此，第八版分期中，結(jié)直腸癌Ⅱ~Ⅳ期疾病均各有3個(gè)亞組a、b、c。

新增“影像檢查的原則”章節(jié)

2018版指南將所有關(guān)于影像檢查的表述、條目、腳注統(tǒng)一集中在一起，成立新的章節(jié)“影像檢查的原則”，代碼為COL-A。按“初始診斷檢查/分期”、“療效評估”和“隨訪監(jiān)測”三個(gè)部分進(jìn)行說明，對臨床實(shí)踐中不同影像方法的選擇更有指導(dǎo)性。

作者 | 陳功（中山大學(xué)腫瘤防治中心）

編輯 | 豆豆（中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）