文：風(fēng)云

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SHR0532是一種特異性抑制腎臟鉀離子通道（ROMK）的小分子化合物，擬作為利尿劑用于治療水鈉潴留和高血壓。SHR0532 片是一種新型的利尿降壓藥，是恒瑞具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 1.1類化學(xué)藥品，此藥已經(jīng)進(jìn)入到I期臨床研究階段。目前全球還沒有ROMK抑制劑上市，只有默克的MK-7145率先進(jìn)入到臨床研究。恒瑞在該藥上已投入的研發(fā)費(fèi)用約 1150 萬元人民幣。

貝伐珠單抗是一種人源化抗-VEGF單克隆抗體，由羅氏的子公司基因泰克和中外制藥合作開發(fā)，最早于 2004 年美國 FDA 批準(zhǔn)上市注射液，商品名為 Avastin，規(guī)格為 100mg/4mL 和 400mg/16mL，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，隨后陸續(xù)批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等多種適應(yīng)癥。目前已在全球多個(gè)國家上市銷售。國內(nèi)已有羅氏的貝伐珠單抗注射液進(jìn)口獲批，商品名為安維汀，規(guī)格為 100mg/4mL 和 400mg/16mL。國內(nèi)有恒瑞、正大天晴、華蘭基因工程三家提交貝伐珠單抗注射液的臨床注冊(cè)申請(qǐng)。貝伐珠單抗注射液 2016 年中國市場銷售額約為 7035 萬美元，全球市場銷售額約為 59 億美元。目前，恒瑞的貝伐珠單抗注射液還處于I期/II期臨床研究階段，其在該研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用超過 1962 萬元人民幣。

甲苯磺酸瑞馬唑侖屬于苯二氮卓類，是一種短效的GABAa 受體激動(dòng)劑，適用于擇期手術(shù)中的全身麻醉。瑞馬唑侖是 Paion AG 開發(fā)的短效 GABA-A 受體激動(dòng)劑，該藥是一種超速效的鎮(zhèn)定/麻醉藥，結(jié)合了咪達(dá)唑侖的安全性與異丙酚的有效性，用于作為手術(shù)麻醉劑。專利報(bào)道瑞馬唑侖游離堿不穩(wěn)定， Paion AG 開發(fā)的為苯磺酸鹽，目前處于III 期臨床研究。恒瑞方面表示此藥經(jīng)過大量的前期篩選和研究工作,其理化特性具有很多令人滿意的優(yōu)點(diǎn)；另一方面，甲苯磺酸鹽的毒性低于苯磺酸鹽，提高了用藥安全性。此藥屬于化學(xué)藥品第 1.1 類，恒瑞在此項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過3340 萬元人民幣。

海曲泊帕乙醇胺片是一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體(TPOR)激動(dòng)劑，主要用于治療對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除療效欠佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ ITP）。艾曲泊帕（ Eltrombopag， PROMACTA?）是葛蘭素史克公司研發(fā)的非肽類 TPO激動(dòng)劑，于 2008 年 11 月 20 日獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，該藥2016 年全球銷售金額為 6.02億美元。雖然艾曲泊帕優(yōu)勢(shì)明顯，但副作用依然存在。艾曲泊帕最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是出血，且絕大多數(shù)出血反應(yīng)都發(fā)生于停藥后。另外，艾曲泊帕易引起肝臟毒性、肝臟損傷和骨髓纖維化。因此，為尋找更加高效、低毒的 TPO 激動(dòng)劑，恒瑞對(duì)艾曲泊帕進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)的修飾，研究開發(fā)出了不侵犯前者專利的TPOR 激動(dòng)劑海曲泊帕，因此此藥的注冊(cè)分類為化學(xué)藥品第 1.1 類創(chuàng)新藥。截至目前，恒瑞在該研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約7220 萬元人民幣，此藥正在進(jìn)行II期和III期臨床研究。

SHR-1314 是一種針對(duì)人 IL-17A 的重組人源化單克隆抗體，主要適用于銀屑病治療。目前國外已上市的同類產(chǎn)品 IL-17 抗體有 2 個(gè)，分別為 Cosentyx（ secukinumab）和 Taltz（ ixekizumab）。 Cosentyx 由諾華開發(fā)，最早于 2015年 1 月獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，成為第一個(gè)上市的 IL-17 抑制劑，規(guī)格為150mg/mL。 Taltz 由禮來開發(fā)，最早于 2016 年 3 月獲 FDA 批準(zhǔn)，規(guī)格為 80mg/mL。諾華與禮來已分別在中國提交 secukinumab、 ixekizumab 臨床進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，目前 secukinumab 處于 III 期臨床試驗(yàn)階段狀態(tài)， ixekizumab 處于 I 期臨床試驗(yàn)階段狀態(tài)。2016 年 ，Cosentyx 全球銷售額為 11.28 億美元， Taltz 全球銷售額為 1.13 億美元。恒瑞在 SHR-1314 注射液研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用超過2600 萬元人民幣，該藥目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

該藥品可用于治療 HER2 表達(dá)陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前正在進(jìn)行II期臨床和III期臨床研究；目前國外已上市用于乳腺癌治療的 EGFR/HER2 小分子抑制劑有 Tykerb?（ lapatinib）和 Nerlynx?（ neratinib）。 Tykerb?由 GlaxoSmithKline 公司開發(fā)，規(guī)格為 250mg/片，用于 HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，在國內(nèi)已進(jìn)口上市。 Nerlynx?由 Puma Biotechnology, Inc.公司開發(fā)，規(guī)格為 40mg/片，用于 HER2 陽性早期乳腺癌的延長輔助治療。2016 年 Tykerb?中國銷售額約為 265.3萬美元，全球銷售額約為 1.6 億美元； Nerlynx?于 2017 年被批準(zhǔn)上市，暫無銷售數(shù)據(jù)。恒瑞在馬來酸吡咯替尼及片研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用超過 5.2億元人民幣。