X 染色體上的基因突變?cè)斐傻募膊〖礊?nbsp;X 連鎖遺傳病。人類的性染色體包括 X 染色體和 Y 染色體，女性的性染色體為 XX，男性的性染色體為 XY。由于這種性二態(tài)性，X 連鎖的遺傳模式不同于常染色體遺傳，且基因型與表型關(guān)系也要更復(fù)雜，主要涉及到以下幾個(gè)概念：

半合子的 （hemizygous）

X 染色體和 Y 染色體差別很大。X 染色體約 155M 大小，包含約 800 多個(gè)蛋白編碼基因，Y 染色體只有 59M，只有包含 72 個(gè)蛋白編碼基因，并且 X 染色體和 Y 染色體上的大多數(shù)序列并不同源。因此男性只有一條 X 染色體，相應(yīng)的基因只有一個(gè)等位基因，當(dāng) X 染色體上的基因發(fā)生突變時(shí)，就沒有正常的等位基因了，被稱為半合子的(hemizygous)，相當(dāng)于常染色體上基因突變純合或復(fù)合雜合的狀態(tài)。女性有兩條 X 染色體，相應(yīng)的基因有兩個(gè)等位基因，如果一個(gè)等位基因突變，還有另外一個(gè)正常的等位基因，即為雜合狀態(tài)。因此，X 連鎖的遺傳病，常常在男性中發(fā)生率更高，癥狀更加嚴(yán)重。教科書上對(duì) X 連鎖的顯性遺傳 (X-linked dominant inheritance, XD) 和 X 連鎖隱性遺傳 (X-linked recessive inheritance, XR) 的描述如下：

XD 疾病攜帶突變等位基因的男性或者女性都患病。男性患病者生育的兒子均不患病，生育女兒均患病。女性患病者生育的女兒或兒子患病的概率均為50%。

XR 疾病，患病者為攜帶突變等位基因的半合子的男性，或者攜帶兩個(gè)突變等位基因的純合或者復(fù)合雜合的女性。男性患者生育兒子不患病，生育女兒將攜帶一個(gè)突變等位基因，但表型正常。攜帶一個(gè)突變等位基因的女性表型正常，其生育兒子患病的概率為 50％，其生育女兒均表型正常，但攜帶一個(gè)突變的等位基因的概率為50％。

但事實(shí)上，并不是所以 X 染色體上的基因?qū)е录膊《挤仙鲜?X 連鎖模式，X 連鎖的疾病的基因型和表型的關(guān)系并非如此簡(jiǎn)單明了，主要因?yàn)榇嬖谝韵聶C(jī)制：

擬常染色體區(qū)域 (Pseudoautosomal region)

雖然 X 染色體和 Y 染色體的大多數(shù)區(qū)域并不同源，但是在兩條染色體兩端的端粒區(qū)，卻存在著同源區(qū)，這些區(qū)域被稱為擬常染色體區(qū)域 (Pseudoautosomal region，見下圖)。這些區(qū)域的基因，在 X 染色體和 Y 染色體上各有一個(gè)等位基因，遵循類似于常染色體上基因的遺傳模式。比如位于 PAR1 區(qū)域的 SHOX 基因在 Y 染色體上的對(duì)應(yīng)基因?yàn)?SHOXY，該基因突變導(dǎo)致 Langer 肢中部骨發(fā)育不良 (Langer mesomelic dysplasia,LMD) 遵循常染色體隱性遺傳模式(Autosomal recessive inheritance, AR)，該基因突變導(dǎo)致 Leri-Weill 軟骨生成障礙遵循常染色體顯現(xiàn)遺傳模式 (Autosomal dominant inheritance, AD)。 再比如，CSF2RA 基因也位于 PAR1 區(qū)域，在 X 染色體和 Y 染色體各有一個(gè)等位基因，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) CSF2RA 兩個(gè)等位基因都突變時(shí)導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)功能障礙 4 型 (Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 4)，為類似 AR 的遺傳模式。

X 染色體和 Y 染色體上的擬常染色體區(qū)域以及對(duì)應(yīng)的基因

X 染色體失活 (X chromsome inactivation)

在胚胎發(fā)育中，女性的兩條 X 染色體中有一條會(huì)被包裝為致密的異染色質(zhì)，處在轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)，以此實(shí)現(xiàn)劑量補(bǔ)償效應(yīng) (Dosage compensation)，即 X 染色體上的基因在兩性中 (XX 和 XY) 中具有相當(dāng)?shù)谋磉_(dá)水平，且性染色體上的和常染色體的上的基因表達(dá)處于平衡狀態(tài)，這個(gè)過程便是 X 染色體失活 (X chromsome inactivation, XCI)。

在人類中，XCI 發(fā)生在囊胚期之后，失活了一條 X 染色體的細(xì)胞被選擇保留，并最終發(fā)育成鑲嵌的個(gè)體。但是失活不是完全的，據(jù)研究，女性 X 染色體上有至少 23% 的基因逃逸了這個(gè)機(jī)制，表達(dá)了兩個(gè)等位基因，逃逸基因的表達(dá)量從活性狀態(tài)的百分之幾到完全活性狀態(tài)，逃逸的基因因個(gè)體、組織、細(xì)胞的差異而不同[1,2]。除了一開始就逃逸了 XCI 的基因，還有在 XCI 中失活的基因在發(fā)育后期重新激活表達(dá) (reactivation)[2]。失活也并不是完全隨機(jī)的，而是存在 X 染色體失活偏移 (Skewed X-inactivation) 的現(xiàn)象，即失活一條 X 染色體的細(xì)胞比失活另一條的更有優(yōu)勢(shì)，因而在個(gè)體中占更大的比例。

XCI 可以影響  X 連鎖的遺傳病在女性中的表型表達(dá)。比如按照常規(guī)理解，當(dāng)只有一個(gè)等位基因發(fā)生突變時(shí)，隱性遺傳病不會(huì)表現(xiàn)表型，然而很多 XR 疾病的女性攜帶會(huì)表現(xiàn)相關(guān)但較輕的癥狀。比如 DMD 基因突變導(dǎo)致杜氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 或 貝氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy,BMD)，為 XR 遺傳，患病者多為男性，然后研究發(fā)現(xiàn)很多攜帶 DMD 突變的女性表現(xiàn)為肌酶升高或者病理檢查表現(xiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良病例改變[3]。這在 XR 疾病中屬于普遍現(xiàn)象，從機(jī)理上，基因發(fā)揮作用在發(fā)生在 XCI 之后的 XR 疾病，都可能因 XCI 而使女性攜帶者表達(dá)一定癥狀，但嚴(yán)重程度又因?yàn)?XCI 的隨機(jī)性、XCI 的偏移性、以及 XCI 逃逸基因的個(gè)體、組織、細(xì)胞差異性而具有很大的個(gè)體差異，可以從沒有癥狀到較嚴(yán)重的癥狀。這便使得 XR 疾病，表現(xiàn)得有點(diǎn)像 XD 的模式。XCI 也會(huì)對(duì) XD 疾病的癥狀表達(dá)造成影響，比如 XD 遺傳 Rett 綜合征是由 MECP2 突變?cè)斐?，有研究發(fā)現(xiàn)，極端偏移的 XCI 可以使攜帶 MECP2 突變的女性表現(xiàn)微弱的癥狀或者不表現(xiàn)癥狀，因此研究者認(rèn)為 MECP2 突變和偏移的 XCI 共同參與 Rett  綜合征癥狀的表達(dá) [4]。在這種情況下，在 XD 疾病的單個(gè)家系中 ，可能表現(xiàn)出類似 XR 的模式。因?yàn)?X 連鎖的疾病的復(fù)雜性，有學(xué)者建議將 X 連鎖的疾病成為 X 連鎖的疾病，而不做 XD 或者 XR 的區(qū)分 [5]。

分析 X 染色體上基因變異致病性的注意事項(xiàng)

因?yàn)?X 連鎖疾病的以上特點(diǎn)，分析 X 染色體上變異致病性需要注意以下幾點(diǎn)：

1. 不要拘泥于顯性或者隱性遺傳，由于復(fù)雜的 XCI，XR 的疾病，女性攜帶者可能表現(xiàn)出癥狀，XD 的疾病，可能出現(xiàn)女性攜帶者不表現(xiàn)癥狀。如果過分拘泥于顯性或者隱性，可能因?yàn)檫z傳方式的不符合而錯(cuò)誤排除了致病變異。除此之外，由于 XCI逃逸和 XCI傾斜的個(gè)體差異，我們還需要在分析中容忍疾病在女性中癥狀的高度不一致性。

   
   

2. 相同的變異，通常男性的癥狀嚴(yán)重與女性的癥狀。由于男性只有一條 X 染色體，女性有兩條 X 染色體，即使存在 XCI，女性中正常基因的表達(dá)量也不會(huì)少于男性，因此，通常男性的癥狀嚴(yán)重的于女性，甚至一些 XD 的疾病因男性致死而沒有男性活嬰出生。此處需要強(qiáng)調(diào)是相同變異，不同的變異可能對(duì)應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度不同。

   
   

3. 利用對(duì)照人群中的男性半合子排除良性變異。對(duì)于罕見的變異，在 X 染色體上出現(xiàn)男性半合子的概率要遠(yuǎn)大于女性純合子或者常染色體上純合子的概率，可以借此判斷變異是否為良性。舉個(gè)例子，對(duì)于人群 MAP 為p（比如0.01）的變異，在男性中半合子的概率為p，而女性純合子的概率為 p*p。如果在對(duì)照中發(fā)現(xiàn)某個(gè)變異的男性半合子，可以作為改變以良性的依據(jù)。
   

參考資料

[1] Tukiainen, T., et al. (2017). 'Landscape of X chromosome inactivation across human tissues.' Nature 550(7675): 244-248.

[2] Deng, X., et al. (2014). 'X chromosome regulation: diverse patterns in development, tissues and disease.' Nat Rev Genet 15(6): 367-378.

[3] Mao, B., et al. (2014). '[Value of muscle enzyme analysis in differential diagnosis of childhood myopathic hyper-creatine kinase-emia].' Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 46(1): 130-137.

[4] https://www./entry/312750

[5] Dobyns, W. B. (2006). 'The pattern of inheritance of X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked.' Acta Paediatr Suppl 95(451): 11-15.

其他參考

https://ghr.nlm./chromosome/X

https://en./wiki/Y_chromosome#cite_note-Chromosome_Y-5

https://en./wiki/X-linked_recessive_inheritance

https://en./wiki/X-linked_dominant_inheritance

https://en./wiki/Pseudoautosomal_region