• 制劑終產(chǎn)品的質(zhì)量特性在很大程度上是由原料藥的性質(zhì)決定的：盡管也有很多手段來(lái)改善制劑的質(zhì)量特性和工藝可靠性, 但這些手段的有效性往往不如對(duì)原料藥的特性進(jìn)行控制；

• 現(xiàn)代產(chǎn)品開發(fā)的趨勢(shì)是把控制點(diǎn)前移； 

• 在QbD研發(fā)要求里，處方前研究的另一重要目的是為制劑研究提供初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)，確定制劑研究的方向和范圍；

處方前研究的主要內(nèi)容是搞清楚原料藥和輔料的理化，生物學(xué)，和機(jī)械性質(zhì)。

• 原料藥的物理性質(zhì)：溶解度，晶型，粒徑，晶癖等
  

• 原料藥的化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定性，輔料相容性等
  

• 原料藥的生物學(xué)性質(zhì)：滲透性，BCS分類，酶代謝穩(wěn)定性
  

• 原料藥的機(jī)械性質(zhì)：流動(dòng)性，可壓性（塑性和彈性），密度等
  

• SOLID?STATE PROPERTIES

    m.p., pKa , logD

• POLYMORPHS

• SOLUBILITY AND PERMEABILITY
  

• WATER CONTENT (hygroscopicity)
  

• CHEMICAL AND PHYSICAL STABILITY

• PARTICLE SIZE, SURFACE AREA, AND  DENSITY
  

• MECHANICAL PROPERTIES:

       PLASTICITY, ELASTICITY, 

考察的項(xiàng)目需要考慮一般性質(zhì)和與該原料和制劑相關(guān)的性質(zhì)。

• 一般情況下原研藥品已經(jīng)做了晶型的篩選。

• 原研藥的多晶型篩選的基本目的是確定并選擇最穩(wěn)態(tài)晶型，以降低晶型突變的風(fēng)險(xiǎn)，而不是改善原料藥性質(zhì)；
  

• 結(jié)晶優(yōu)于無(wú)定型，熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型優(yōu)于亞穩(wěn)態(tài)晶型勢(shì)能態(tài)越低越穩(wěn)定；高勢(shì)能態(tài)有轉(zhuǎn)化為低勢(shì)能態(tài)的趨勢(shì)，盡管動(dòng)力學(xué)速率可能很慢。
  

• 無(wú)定型的選擇一般只在兩種情況下：原料藥找不到結(jié)晶態(tài)或生物利用度太低且沒有其它更好的方法加以提高；
  

• 水合物與無(wú)水物之間的選擇主要看哪一個(gè)在藥品儲(chǔ)存條件下更穩(wěn)定及相互轉(zhuǎn)化的條件； 
  

• 平衡與取舍難以避免；有時(shí)不得不選擇不常用的或不夠穩(wěn)定的物理狀態(tài)。

結(jié)構(gòu)有序程度：最穩(wěn)態(tài)結(jié)晶 = 亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶>液晶>無(wú)定型

• 能量（自由能）差別：最穩(wěn)態(tài)結(jié)晶<亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶 < 液晶 <無(wú)定型;  

• 能量的差別決定了物理態(tài)的溶解度和穩(wěn)定性：勢(shì)能越高，溶解度越高，而穩(wěn)定性越差.。 

溶解度 :    

從上述介紹可以看出：

• 不同的物理形態(tài)并非完全等同而可以自由互換；

• 物理形態(tài)變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響并非一定，需要具體評(píng)估

現(xiàn)有的指導(dǎo)原則包括：

1. Guidance for Industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism; July 2007；

2.  ICH Q6A Guideline；

3. Guidance for Industry, Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals, Apr 2013 

• 指導(dǎo)原則保留了在仿制藥中采用任何物理狀態(tài)的靈活性，包括亞穩(wěn)態(tài)和無(wú)定型;

• 對(duì)仿制藥，F(xiàn)DA ANDA指導(dǎo)原則提出物理形態(tài)的變更需要評(píng)估三類可能的影響：對(duì)溶解度、溶出度和生物利用度；對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝；及對(duì)穩(wěn)定性； 

• 對(duì)穩(wěn)定性的要求是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，而沒有直接要求物理狀態(tài)穩(wěn)定（狀態(tài)穩(wěn)定可能是知識(shí)產(chǎn)權(quán)的要求），也不鼓勵(lì)監(jiān)測(cè)制劑中API的物理狀態(tài)； 

• 在ANDA申請(qǐng)時(shí)，除上述關(guān)于晶型的指導(dǎo)原則外，還需要考慮晶型變更須符合其它指導(dǎo)原則，如FDA關(guān)于仿制藥的外形尺寸，掰片等指導(dǎo)原則。

• 溶解度、溶出度和生物利用度：溶解度較大的藥物變更的影響可能不大；溶解度較小的BCSII和IV類藥物一般較難變更。 

• 穩(wěn)定性：如果API的穩(wěn)定性不佳，雜質(zhì)特別是基因毒性雜質(zhì)限度很嚴(yán)，則需要認(rèn)真評(píng)估其可能影響。

• 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝：一般可以調(diào)整工藝來(lái)解決。

      另外還需要考慮關(guān)于仿制藥的其它要求。 

案例一：穩(wěn)定性下降，雜質(zhì)超標(biāo)；

如何確定原研采用的晶型：

• 掌握原研的晶型選擇思路：通常原研采用的一定是最穩(wěn)態(tài)晶型，如在有結(jié)晶的情況下不會(huì)采用無(wú)定型，除非出于增加溶解度的原因；

• 專利和公開文獻(xiàn)一般會(huì)揭示原研晶型或是否有特殊原因采用了非最穩(wěn)態(tài)；

• 如果文獻(xiàn)沒有明確晶型，最可靠的是做晶型的篩選和評(píng)估確定最穩(wěn)態(tài)晶型；

  
  

• 直接檢查原研制劑的晶型只在部分載藥量較高的情況下才可行，且要確定輔料沒有干擾，因此可靠性有限。

• 法規(guī)沒有要求制劑中晶型一定要穩(wěn)定，且一般情況下不鼓勵(lì)直接檢查制劑中晶型的穩(wěn)定性；

• 一般情況下通過檢查制劑的質(zhì)量指標(biāo)特別是與晶型有關(guān)的指標(biāo)的穩(wěn)定性來(lái)替代（surrogate test)；

• 必要時(shí)可以通過API在制劑工藝和儲(chǔ)存條件下的晶型穩(wěn)定性來(lái)替代：固體制劑輔料對(duì)API晶型轉(zhuǎn)變的影響相當(dāng)罕見；

• 當(dāng)制劑中有意使用非最穩(wěn)態(tài)晶型且晶型轉(zhuǎn)變對(duì)制劑質(zhì)量指標(biāo)有影響時(shí)，直接檢查制劑中晶型的穩(wěn)定性是有益的，但不是必須的。

四類溶解度信息：

• pH-溶解度：制劑工藝開發(fā)參考

• 溶劑中溶解度：原料藥和制劑工藝開發(fā)參考

• 溶出介質(zhì)中溶解度：溶出方法開發(fā)參考

• 生物相關(guān)介質(zhì)中溶解度： SGF, SIF, etc. 評(píng)估生物藥劑學(xué)分類參考

pH-溶解度

溶出介質(zhì)中溶解度

案例

問題：片劑溶出度較原研低，調(diào)整處方工藝后仍不能完全解決。

檢查API的性質(zhì)

• API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中pH范圍為0-1.5；

• 實(shí)測(cè)pH約1.3-1.4； 

• 盡管API的pH在質(zhì)標(biāo)范圍內(nèi)，但離限度邊緣很近，成鹽不完全，導(dǎo)致溶出度下降

通常這類pH-溶解度急劇下降的藥物同時(shí)存在與PPI共用的吸收問題，通過文獻(xiàn)檢索可以發(fā)現(xiàn)；

檢查API性質(zhì)：

• API：未發(fā)現(xiàn)API在穩(wěn)定性試驗(yàn)中有變化；

• 原輔料相容性： 猜測(cè)是API與某個(gè)輔料有相互作用；逐個(gè)檢查后發(fā)現(xiàn)可能是與SLS成鹽

• 含有SLS 的處方比去除SLS的處方溶出更慢;

• 原料藥的十二烷基磺酸鹽溶解度降低;

措施：處方中棄用SLS  

檢查：原輔料相容性

• API為弱堿鹽，與處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉形成不溶性鹽；

• 該鹽在酸中溶解，而原研的溶出度測(cè)定介質(zhì)是0.1N HCl,因而原研沒有發(fā)現(xiàn)；

  
  

• 上述2，3兩個(gè)案例可見，穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度下降或漏槽條件下溶出不完全往往預(yù)示API成鹽狀態(tài)發(fā)生變化，可能由原輔料相互作用引起；

通常原輔料相容性試驗(yàn)往往不考察成鹽和物理狀態(tài)的變化，不容易發(fā)現(xiàn)此類相互作用

• 原料藥的pH-溶解度和BCS分類；

• 原料藥鹽的控制：API的pH，同時(shí)檢查輔料的性質(zhì)，包括pH和pKa；

• 原料藥晶型的控制；

• 原料藥粒徑控制：在第三節(jié)中討論；

• 選擇和調(diào)整處方，如表面活性劑、崩解劑、水溶性輔料、潤(rùn)滑劑等的用量；

• 選擇和調(diào)整工藝。

對(duì)仿制藥來(lái)說，由于一致性的要求，一般優(yōu)先考慮與原研相同的增溶手段

• CH Q6A決策樹提出是否需要控制粒徑的程序，需要考察對(duì)制劑5個(gè)方面的影響：溶出度/生物利用度，穩(wěn)定性，含量均勻度，外觀，生產(chǎn)工藝；

• 對(duì)口服固體制劑來(lái)說，最常見的是粒徑對(duì)溶出度/生物利用度的影響；

• BCS II和IV類藥物通常都需要控制粒徑

• BCS II和IV類藥物；

• 公開文獻(xiàn)顯示原研控制了粒徑；

• 經(jīng)驗(yàn)性地判斷，常用劑量下，API水中溶解度在100 ug/mL以下時(shí)粒徑對(duì)溶出可能有較顯著的影響；

• 制劑開發(fā)過程中觀察到粒徑對(duì)溶出有影響

案例1 某速釋片劑

• 利用多個(gè)研發(fā)和臨床試驗(yàn)批次上獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)回歸；

• 粒徑分布D90控制范圍的確定：

案例2 某速釋片劑

• 采用類似的回歸分析的辦法確定粒徑控制范圍；

• 得到粒徑控制范圍為12-15um；

• 在粒徑控制范圍很窄的情況下特別適用。

可否用顯微分析得到原研制劑的粒徑？

1. 顯微分析得到的粒徑數(shù)據(jù)與光散射不同，數(shù)值不能直接轉(zhuǎn)移；

2. 當(dāng)API結(jié)晶為針狀片狀時(shí)，顯微觀察難以確定粒徑大?。?/span>

3. 粒徑表達(dá)為大量顆粒的分布情況，顯微觀察原研制劑往往難以避開輔料的干擾準(zhǔn)確測(cè)量大量顆粒；

粒徑和溶出是否要分別獨(dú)立控制？例如文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了原研的粒徑范圍，是否溶出和粒徑都需要與原研一致？

• 在粒徑對(duì)溶出有顯著影響的情況下，粒徑和溶出的控制往往不可能相互獨(dú)立。溶出是目標(biāo)，粒徑控制是手段；

• 文獻(xiàn)報(bào)道原研粒徑的控制范圍時(shí)通常不注明測(cè)定方法和儀器，因此數(shù)值不一定能直接轉(zhuǎn)移；

• 有的情況下，溶出（包括常用的四個(gè)條件）與原研吻合，但仍不BE。研究者可能因此考慮進(jìn)一步調(diào)整粒徑到原研的控制范圍。這里藥學(xué)上可以先考慮溶出方法的體內(nèi)外相關(guān)性，試驗(yàn)更多的溶出方法；同時(shí)考慮藥代特性，如體內(nèi)變異的情況來(lái)查找原因

處方前的研究?jī)?nèi)容：

• 原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性基團(tuán)；

• 降解機(jī)理，途徑，和產(chǎn)物：水解，氧化，聚合，光解等；

• 穩(wěn)定性影響因素（強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)）：pH、水分、溫度、光照等；對(duì)pH不穩(wěn)定的藥物需要研究pH-stability曲線以確定最穩(wěn)定范圍；

• 穩(wěn)定性影響因素研究的結(jié)果為處方工藝包材的選擇，以及制劑研發(fā)中出現(xiàn)的質(zhì)量問題提供機(jī)理性的解決方案。

• 建立輔料包材數(shù)據(jù)庫(kù)：收集輔料包材的易反應(yīng)基團(tuán)，pH、過氧化物、金屬離子、浸出物等雜質(zhì)信息，指導(dǎo)針對(duì)性地選擇輔料和工藝；

• 原輔料包材相容性試驗(yàn)：驗(yàn)證輔料包材的選擇結(jié)果。

案例1 苯磺酸氨氯地平片

【摘要】：…處方為：苯磺酸氨氯地平6.93g、微晶纖維素80g、乳糖80g、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)9g、5％淀粉漿適量、硬脂酸鎂1.5g。制備工藝為：將處方中的原輔料皆粉碎過80目篩，稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素，先將除苯磺酸氨氯地平及硬脂酸鎂外的其它輔料混勻，按照等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與混合好的輔料混勻，加5％淀粉漿制成軟材，過20目篩制粒，50～60℃烘干，18目篩整粒，加硬脂酸鎂，混合均勻，測(cè)顆粒含量，計(jì)算片重，7.5mm淺凹沖壓片，即得結(jié)論：本品處方設(shè)計(jì)合理，工藝穩(wěn)定可行。

文獻(xiàn)2： HPLC法檢測(cè)苯磺酸氨氯地平片劑中的乳糖相關(guān)雜質(zhì)，吳暎  劉偉  林萍 –《藥學(xué)進(jìn)展》 2013年02期

【摘要】：…結(jié)論：該法可用于測(cè)定苯磺酸氨氯地平片劑中的乳糖相關(guān)雜質(zhì)含量…【正文快照】： 苯磺酸氨氯地平為…在苯磺酸氨氯地平片劑的處方研究中,筆者發(fā)現(xiàn)制劑中有一種隨著放置時(shí)間延長(zhǎng)而含量明顯增加的雜質(zhì)(命名為雜質(zhì)Ⅰ,2), 而苯磺酸氨氯地平原料在同等條件下無(wú)此雜質(zhì)… 

點(diǎn)評(píng)：

• 氨醛縮合(Millard reaction）反應(yīng)是制劑處方中較常見的相容性問題；

• 一個(gè)教科書上已討論過的問題為什么還會(huì)反復(fù)出現(xiàn)？

對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)和活性集團(tuán)不夠重視，處方設(shè)計(jì)的時(shí)候沒有考慮

點(diǎn)評(píng)：

• 影響因素考察沒有研究基本理化參數(shù)如pH的影響，而是直接選用不同的堿來(lái)試驗(yàn)；因而沒能確定藥物的最佳穩(wěn)定性pH區(qū)間及堿的pH和組成；

• 由于上述缺陷,對(duì)關(guān)鍵輔料無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效控制，當(dāng)輔料變更的時(shí)候，問題又會(huì)出現(xiàn)。

背景資料：

• APIpka：6.0

• 原研標(biāo)簽pH范圍：3.0-4.5

• 原研穩(wěn)定性：25±2°C/60±5% RH可穩(wěn)定18個(gè)月，40±2°C/75±5% RH加速條件可穩(wěn)定6個(gè)月

• 吸濕性：無(wú)吸濕性

• 溶解度：溶于水和0.9%氯化鈉溶液

點(diǎn)評(píng)：

• 由于pH范圍中點(diǎn)3.7較邊界3.0和4.5顯著穩(wěn)定，需要增加更密集的pH點(diǎn)以確定較窄的控制范圍，不能完全照搬原研的標(biāo)準(zhǔn)；

• 不少原研制劑也出現(xiàn)缺陷（這里不詳述），主要是由于創(chuàng)新藥和仿制藥的研發(fā)要求不完全相同，原研制劑的缺陷有時(shí)在其研發(fā)過程中未能發(fā)現(xiàn)或及時(shí)糾正；仿制時(shí)需要評(píng)估是否要糾正

小結(jié)：

• 制劑質(zhì)量問題的調(diào)整和解決首先考慮原料藥的性質(zhì)，其次是輔料包材的相容性，包括物理相容性；再次考慮制劑的處方工藝；

• 在仿制藥的研發(fā)中由于可以獲得對(duì)照品的部分技術(shù)信息，研究者往往容易直接參考這些信息而忽視了對(duì)問題機(jī)理的研究，在出現(xiàn)問題時(shí)缺乏可靠的手段加以解決；

  
  

• 從方法學(xué)上來(lái)說，處方前研究是為制劑研發(fā)提供機(jī)理性的解決方案，這與DoE方法既有區(qū)別又有聯(lián)系。