上海學(xué)者發(fā)表結(jié)構(gòu)生物學(xué)重要成果，或加快2型糖尿病新藥研發(fā)

donghailongwag 2018-01-04

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2018年01月04日 15:39 來源于財新網(wǎng)

　整理 | 葉水送

全長胰高血糖素受體結(jié)構(gòu)示意圖

　　1月4日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究人員在頂級學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表論文，報道了在B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究方面取得的又一項重要進展。

　　據(jù)介紹，這項研究首次測定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor， GCGR）全長蛋白與多肽配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調(diào)控機制，這對深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應(yīng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)、加快2型糖尿病治療新藥的開發(fā)提供幫助。

　　GPCR是人體最大的細胞信號傳導(dǎo)受體家族，也是最重要的藥物靶標家族。很多上市藥物通過作用于GPCR，從而產(chǎn)生療效。

　　根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR包括胰高血糖素受體等多種重要的受體蛋白，識別并結(jié)合多肽類激素，對于維持體內(nèi)激素平衡至關(guān)重要。這類受體包含胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域，兩者共同參與識別細胞信號。由于獲得穩(wěn)定和完整的B型GPCR蛋白難度極大，其結(jié)構(gòu)研究極具挑戰(zhàn)性。

　　根據(jù)論文的通訊作者之一吳蓓麗介紹，胰高血糖素受體參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點，其結(jié)構(gòu)信息的缺失不僅嚴重制約了對該受體信號識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的認識，也極大地影響了靶向胰高血糖素受體的藥物研發(fā)——目前尚無上市藥物。這項研究成功解析了全長胰高血糖素受體與胰高血糖素類似物NNC1702結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，從而揭示了B型GPCR與多肽配體結(jié)合的精細模式。

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗

　　“這項成果是我們針對B型GPCR開展結(jié)構(gòu)與功能研究的又一重要進展。胰高血糖素受體與多肽配體相互作用模式的闡明，不僅有助于深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制，并且為靶向胰高血糖素受體的藥物設(shè)計提供了迄今為止精度最高的結(jié)構(gòu)模版，將在很大程度上促進治療2型糖尿病的新藥的研發(fā)”，吳蓓麗表示。

　　論文的共同通訊作者趙強研究員則表示：“這一發(fā)現(xiàn)著實令人驚嘆，雖然只含12個氨基酸，但這個連接肽卻發(fā)揮著如此重要的作用，這在過去的GPCR結(jié)構(gòu)研究中從未被發(fā)現(xiàn)過，使我們對B型GPCR的信號調(diào)控機制有了更為深入的認識”。

　　這項研究得到上海藥物研究所、復(fù)旦大學(xué)和上?？萍即髮W(xué)等多個研究組的大力支持。中科院院士、上海藥物研究所所長蔣華良表示：“這不僅是上海藥物所GPCR研究團隊取得的又一項重大研究成果，也標志著一個GPCR研究高地已在上?？苿?chuàng)中心建設(shè)的核心區(qū)——張江高科技園區(qū)崛起”。

　　據(jù)悉。去年5月18日，上海藥物研究所與上?？萍即髮W(xué)和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院曾聯(lián)合發(fā)布多項“G蛋白偶聯(lián)受體重大科研成果”。

　　2017年7月6日，上海科技大學(xué)的研究人員有關(guān)人源大麻素受體與兩種激動劑的復(fù)合晶體解構(gòu)研究，發(fā)表在Nature雜志上；半個月后，上海藥物研究所徐華強研究員等人，發(fā)現(xiàn)GPCR蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中普遍存在的磷酸化機制，以封面文章的形式出現(xiàn)在Cell雜志上。

　　結(jié)構(gòu)生物學(xué)是近年來中國生命科學(xué)最為耀眼的領(lǐng)域之一。2017年拉斯克獎得主邁克爾·霍爾（Michael Hall）曾對《知識分子》表示，“中國生命科學(xué)發(fā)展迅猛，尤其是結(jié)構(gòu)生物學(xué)令人印象深刻”。2017年，中國涌現(xiàn)出了一系列高質(zhì)量的研究工作，其中以清華大學(xué)、中科院生物物理研究所、中科院上海藥物研究所、上?？萍即髮W(xué)等科研團隊的工作最受關(guān)注。