Q1：肉毒毒素過(guò)敏是什么樣的？

首先，肉毒毒素的過(guò)敏反應(yīng)，屬于肉毒毒素注射并發(fā)癥中的系統(tǒng)性反應(yīng)之一。

系統(tǒng)性癥狀多見(jiàn)發(fā)熱、全身不適、疲倦、乏力、鼻咽炎、感冒樣癥狀、皮疹等，這種癥狀容易與其他疾病的癥狀混淆。

肉毒毒素作為一種蛋白，具有免疫源性，雖然用于美容其所引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)較罕見(jiàn)，但也有報(bào)道，2005年，Cote等3年向FDA遞交的肉毒毒素用于美容導(dǎo)致的1031例并發(fā)癥報(bào)道中，有29例輕微皮疹以及2例嚴(yán)重的過(guò)敏性皮疹，但還未有用于美容而導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重病例發(fā)生。

而在Brin等的Meta分析中，潛在的超敏反應(yīng)（如注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹）在肉毒毒素注射組和安慰劑對(duì)照組并無(wú)顯著性差異（注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹發(fā)生率分別為0.7%vs0.7%，1.3%vs1.4%，0.7%vs1.0%），事實(shí)上在對(duì)照組中瘙癢和皮疹的發(fā)生率似乎更高，提示此種反應(yīng)與注射物的類(lèi)型可能并無(wú)直接關(guān)系。Brin和Cote兩篇Meta分析的特征見(jiàn)表1。

談過(guò)敏之前，我們先來(lái)復(fù)習(xí)一下，過(guò)敏的基礎(chǔ)知識(shí)：

Coombs和Gell根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的快慢及反應(yīng)的機(jī)轉(zhuǎn)，區(qū)分了四種類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)。

I型過(guò)敏反應(yīng)，也叫做速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，例如過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、休克等；

II型過(guò)敏反應(yīng)，又稱(chēng)為細(xì)胞毒性型過(guò)敏反應(yīng)，如溶血性貧血、白血球減少癥、急性腎小球腎炎、血小板減少癥等；

III型過(guò)敏反應(yīng)，即免疫復(fù)合物型過(guò)敏反應(yīng)，如慢性腎小球腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；

IV型過(guò)敏反應(yīng)，Ⅳ型是由特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的。此型反應(yīng)局部炎癥變化出現(xiàn)緩慢，接觸抗原24—48h后才出現(xiàn)高峰反應(yīng)，故稱(chēng)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。如過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎、慢性結(jié)核菌感染等。

此外，還有一個(gè)概念叫“假性過(guò)敏反應(yīng)”，即并非真正過(guò)敏，而是由注射物直接導(dǎo)致的一種機(jī)體的反應(yīng)啦，因此再暴露也不會(huì)再過(guò)敏。

接下來(lái)的圖，可能讓大家不舒服哦，但是重口味看客會(huì)很過(guò)癮。我們來(lái)看看，各種局部的或者全身的肉毒毒素過(guò)敏是什么樣子的表現(xiàn)：

1.面部注射肉毒毒素后即刻發(fā)生的輕微過(guò)敏反應(yīng)舉例

這是一例44歲的女性，病人以前沒(méi)有藥物過(guò)敏反應(yīng)史。2mL氯化鈉稀釋后，共計(jì)注射32U，治療部位是眉間肌、眼輪匝肌和額肌。20分鐘后，患者出現(xiàn)面部紅腫風(fēng)團(tuán)。

醫(yī)生們給患者做了皮試。在右前臂注射0.1毫升的毒素進(jìn)行同一產(chǎn)品的皮內(nèi)試驗(yàn)。10分鐘后檢查前臂的皮膚。可觀察到的紅斑、水腫性斑塊，直徑約0.5厘米（見(jiàn)下圖）。病人接受了全身皮質(zhì)激素和抗組胺藥，6小時(shí)后逐漸改善。在24小時(shí)和72小時(shí)再觀察，發(fā)現(xiàn)病人已經(jīng)無(wú)癥狀。

2.面部注射肉毒毒素后2-3天發(fā)生的中重度過(guò)敏反應(yīng)舉例

一位46歲的女性患者注射肉毒毒素Prosigne改善上面部皺紋。根據(jù)她的臨床病史，在7個(gè)月前注射該產(chǎn)品后，她在治療區(qū)域出現(xiàn)水腫和紅斑，進(jìn)而擴(kuò)散到整個(gè)治療區(qū)域且持續(xù)惡化?；颊咦允?，最壞的時(shí)期發(fā)生的24小時(shí)和48小時(shí)后之間。

醫(yī)生為這個(gè)患者進(jìn)行了皮內(nèi)試驗(yàn)。測(cè)試部位為距離前臂區(qū)肘彎處5cm。Prosign與Botox分別在左右兩臂測(cè)試處注射2U。病人在出院前觀察30分鐘，并在24小時(shí)內(nèi)返回進(jìn)行臨床評(píng)估，72小時(shí)內(nèi)再次進(jìn)行注射部位的活組織檢查。

24小時(shí)后，左前臂上觀察到一個(gè)直徑為2～1.3cm的紅斑，面積為0.6厘米丘疹（Prosigne）：

而在右前臂無(wú)反應(yīng)（Botox）：

72小時(shí)后，皮疹得到改善，前臂上沒(méi)有任何跡象。在這種情況下，醫(yī)生進(jìn)行了活組織檢查。左前臂活檢組織切片顯示表皮碎片在正常范圍內(nèi)，真皮上部可見(jiàn)水腫。上、網(wǎng)狀真皮呈強(qiáng)陽(yáng)性。單個(gè)核炎性浸潤(rùn)周?chē)恍┢つw血管和皮膚附屬器的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致皮膚血管炎。

右前臂標(biāo)本的組織切片顯示表皮在正常范圍內(nèi)。在上、網(wǎng)狀真皮層，觀察到一些小血管周?chē)膯蝹€(gè)單核炎細(xì)胞，病理學(xué)家認(rèn)為表皮和真皮均在正常范圍內(nèi)。

過(guò)敏大多數(shù)是由賦型劑引起的，Kamin等在2006年發(fā)表了一篇文章《Anaphylaxisaftervaccinationduetohypersensitivitytogelatin》，研究了由明膠導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)。中國(guó)的肉毒毒素在其配方中含有明膠，這是可能的國(guó)產(chǎn)毒素的過(guò)敏發(fā)生率高于進(jìn)口毒素的原因之一。

你們一定想，還是進(jìn)口的沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)好啊！下面的中重度不良反應(yīng)讓你們知道進(jìn)口肉毒毒素過(guò)敏起來(lái)，就像中了彩票呀！

3.肌肉內(nèi)注射進(jìn)口肉毒毒素后即刻發(fā)生的中重度過(guò)敏反應(yīng)

一名49歲女子于1997年經(jīng)過(guò)海綿狀血腫消除后發(fā)展為左側(cè)痙攣性偏癱患者，肉毒毒素治療史為：前面5年Botox后面4年Dysport。注射間隔時(shí)間為3至9個(gè)月。在2006年4月的治療期間，注射總劑量為1，000單位Dysport（左側(cè)肱骨肌肉250U，左側(cè)屈肌腱伸肌和拇指橈側(cè)肌肌肉250U，左側(cè)屈肌腱肌肉500U）。在肌內(nèi)注射后6小時(shí)內(nèi)，在整個(gè)左肩、手臂和左乳房的區(qū)域出現(xiàn)節(jié)段性或“假節(jié)段性”發(fā)癢的皮疹。未見(jiàn)發(fā)燒或其他附加癥狀發(fā)生。而患者過(guò)敏試驗(yàn)如刺痛試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)均正常。

醫(yī)生后來(lái)的處理方式是繼續(xù)使用Dysport，但是劑量減少50％，無(wú)任何不良反應(yīng)。逐漸恢復(fù)至1000單位Dysport的劑量，耐受性良好。

提示我們，就算是過(guò)敏了，給予抗過(guò)敏治療后，劑量適當(dāng)減少，患者仍然可以耐受。

另外一名63歲的男子右側(cè)肢體痙攣狀態(tài)注射肉毒毒素?；颊咄瑫r(shí)還接受了由加巴噴丁、曲馬多、四氮芥、氯吡格雷和阿托伐他汀組成的穩(wěn)定藥物。從2003年起，他以3個(gè)月的定期療程成功接受了900-1100單位的Dysport注射。2006年，治療改為Botox。在首次將100U的Botox注射到左肱肌肉后幾分鐘之內(nèi)，患者感覺(jué)不適，并且出現(xiàn)了超過(guò)30分鐘的自主神經(jīng)癥狀，例如蒼白和排尿沖動(dòng)，這對(duì)于血管迷走反應(yīng)是不常見(jiàn)的。血壓和心率保持穩(wěn)定。約30分鐘后，患者出現(xiàn)了發(fā)癢的融合性皮疹（如下圖）。

醫(yī)生用常規(guī)治療過(guò)敏的方式，患者在1天內(nèi)皮疹完全消失。

可是皮試結(jié)果Botox和Dysport的皮內(nèi)和針刺測(cè)試均無(wú)顯著差異。三個(gè)月后，患者再次用1100單位Dysport治療，無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象發(fā)生。

對(duì)于這兩名患者，使用相同的消毒劑（Cutasept?，2-丙醇）和相同的材料（手套，針頭），再次注射肉毒毒素的時(shí)候仍然與前次過(guò)敏時(shí)治療一致。排除了血管內(nèi)注射作為其過(guò)敏發(fā)生的進(jìn)一步潛在原因。Botox和Dysport均根據(jù)制造商的建議用鹽水溶解。兩名患者均未檢查血清抗肉毒毒素抗體。兩名患者之前均未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

4.面部注射進(jìn)口肉毒毒素2天左右出現(xiàn)全身過(guò)敏性皮疹舉例

35歲女性，否認(rèn)既往藥物過(guò)敏史。Botox在額部、眉間紋、魚(yú)尾紋共注射80U。注射后40h，患者肩背部開(kāi)始出現(xiàn)米粒大小的紅色皮疹，并逐漸蔓延至側(cè)胸腹部，無(wú)其他不適。2天后皮疹開(kāi)始明顯增多，伴有瘙癢感，且范圍擴(kuò)大并累及到軀干和四肢(見(jiàn)下圖)，以背部表現(xiàn)最為明顯，皮疹融合成片(見(jiàn)下圖)，包括注射區(qū)在內(nèi)的頭面部未見(jiàn)明顯皮疹?；颊唛_(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高達(dá)38.4℃伴有頭痛、寒顫。患者就診于外院，血常規(guī)檢查大致正常，否認(rèn)Botox注射前后期曾更換化妝品、食用特殊食物、服用特殊藥物。診斷考慮為Botox注射引起的過(guò)敏反應(yīng)，開(kāi)始口服氯雷他定，同時(shí)抽血查lgE。4天后患者體溫恢復(fù)正常；7天后皮疹開(kāi)始消退，以軀干部病灶消退最快，IgE結(jié)果顯示2122U／ml(參考值1—165)，支持過(guò)敏診斷，繼續(xù)口服抗過(guò)敏藥物；16天后皮疹完全消退。

肉毒毒素過(guò)敏致全身性皮疹的病例非常罕見(jiàn)，Mezaki和Rosenfield等曾各報(bào)道1例，本病例是第3例。且三者具有一定的共同特點(diǎn)：注射物均為Botox，均為面部注射改善皺紋，皮膚癥狀均出現(xiàn)在注射后30～40h。且頭面部均無(wú)明顯累及，在服用抗過(guò)敏和/或激素藥物的情況下，癥狀持續(xù)2～3周消退。

對(duì)該患者經(jīng)行單刺試驗(yàn)（prick testing，用于檢測(cè)抗體介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)）和斑貼試驗(yàn)（patch testing，用于檢測(cè)T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)），前者陰性，后者陽(yáng)性，證實(shí)患者對(duì)Botox存在Ⅳ型超敏反應(yīng)。不排除Botox能夠同時(shí)通過(guò)多種途徑導(dǎo)致超敏反應(yīng)、產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。

5.肉毒毒素注射后發(fā)生的過(guò)敏性休克舉例

45歲男性患者，左側(cè)面肌痙攣，既往身體健康，無(wú)藥物過(guò)敏史。嚴(yán)格按照常規(guī)操作，注射肉毒毒素時(shí)即感頭中嗡嗡作響，后頭暈、心慌、胸悶、憋氣、眼前發(fā)黑、惡心，繼之全身大汗淋漓、面色蒼白、四肢濕冷、口唇輕度紫紺，立即停止注射，測(cè)血壓90/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率92次/min，心音弱，脈細(xì)沉?？紤]為過(guò)敏性休克，即給予患者臥床吸氧，肌肉注射腎上腺素1mg，0.5h后患者病情逐漸減輕，血壓升至120/80mmHg，心率84次/min，觀察1h后安全回家。

24歲女性患者，既往有青霉素過(guò)敏史，肉毒毒素注射瘦臉，100U。注射后即刻雙側(cè)注射區(qū)出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，5min后出現(xiàn)頭暈、惡心、大汗。患者平臥，皮下注射腎上腺素1mg。5min后沒(méi)有緩解，再次皮下注射腎上腺素1mg。5min后出現(xiàn)惡心、嘔吐，心率增加。脈搏100次／min，呼吸20次／min，血壓110／90mmHg(1mmHg=0.133kPa)；神志清醒，查體合作。心電圖顯示：竇性心動(dòng)過(guò)速，QTc延長(zhǎng)?；颊呷朐汉蠼?jīng)補(bǔ)液支持治療2d后出院，身體狀況正常。

See，“打青霉素過(guò)敏能打肉毒毒素嗎？”，這不是一個(gè)青霉素過(guò)敏患者打肉毒毒素發(fā)生過(guò)敏性休克的例子么？

結(jié)合前面我們討論的過(guò)敏反應(yīng)的分型，肌內(nèi)注射肉毒毒素后的皮膚過(guò)敏反應(yīng)可歸因于過(guò)敏性、假性變態(tài)反應(yīng)/不耐受反應(yīng)。

前述案例3中49歲女性過(guò)敏發(fā)生的時(shí)間和過(guò)程符合IV型超敏反應(yīng)機(jī)制或不耐受反應(yīng)；63歲男子的疾病進(jìn)展可能與IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性I型反應(yīng)相關(guān)。兩位患者的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)均提示該過(guò)敏非I型反應(yīng)。然而，兩種病例的臨床表現(xiàn)表明不同的致病機(jī)制所導(dǎo)致。案例1中44歲女子為I型反應(yīng)；案例2中46歲女子為IV型超敏反應(yīng)；案例4中35歲女子為IV型超敏反應(yīng)；案例5中45歲男性與24歲女性為I型反應(yīng)。

所以，對(duì)于某一時(shí)段高敏體質(zhì)者也應(yīng)該加強(qiáng)注射前的篩查。

怎么樣，過(guò)癮不？

Just admit that you love it~~

Q2：打肉毒毒素面部輕度過(guò)敏，應(yīng)該如何處理？

在了解了以上過(guò)敏案例的治療之后，我們不難回答這個(gè)問(wèn)題，即按照常規(guī)過(guò)敏處理就可以。

紅腫癥狀輕微可以口服抗組胺藥物，氯雷他定或者開(kāi)瑞坦都可以。

Q3：如果發(fā)生了過(guò)敏性休克怎么救？

1) 首先立刻停止注射，患者采取休克臥位，給以氧氣吸入并保溫，不宜搬動(dòng)患者；并密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓及瞳孔變化。

2) 立即皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5~1.0ml，癥狀如不緩解，可每20~30分鐘皮下或靜脈注射0.5ml，直至脫離危險(xiǎn)。（地塞米松/氫化可的松/異丙嗪/本海明均可，肌內(nèi)注射）

3) 抗休克治療：補(bǔ)液、補(bǔ)葡萄糖酸鈣、針刺人中、十宣、涌泉、足三里、曲池等穴。

4) 如果患者呼吸受抑制，可給予呼吸興奮劑肌肉注射，必要時(shí)施行人工呼吸；急性喉頭水腫窒息時(shí)，可行氣管切開(kāi)術(shù)；如出現(xiàn)呼吸停止時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行口對(duì)口人工呼吸，并準(zhǔn)備插入氣管導(dǎo)管控制呼吸，或借助人工呼吸機(jī)被動(dòng)呼吸。

5) 如果患者心臟驟停，立即施行體外心臟按摩術(shù)；心腔內(nèi)注射0.1%鹽酸腎上腺1ml；必要時(shí)可行胸腔內(nèi)心臟擠壓術(shù)。

6) 如果患者肌肉癱瘓松弛無(wú)力，皮下注射新斯的明0.5~1.0ml。但哮喘時(shí)禁用。

大家總結(jié)了口訣：

一停二臥三吸氧，

四腎五補(bǔ)六呼吸；

七按八擠九抗癱，

勿忘肉毒禁忌癥。

最后這一句是提醒大家，如果患者有合并其他癥狀，千萬(wàn)不要忘記不能用慶大霉素類(lèi)會(huì)加重肉毒毒素作用的藥。

Q4：患者曾經(jīng)打肉毒毒素過(guò)敏，現(xiàn)在還能打嗎？

這個(gè)問(wèn)題問(wèn)得非常好！

還記得“假性過(guò)敏反應(yīng)”嗎？

事實(shí)上，臨床中很多患者雖然是過(guò)敏的體質(zhì)/曾經(jīng)發(fā)生過(guò)過(guò)敏，但是發(fā)現(xiàn)后面居然是可以耐受肉毒毒素的。如同筆者總結(jié)的這些案例一樣，發(fā)生了對(duì)肉毒毒素過(guò)敏，在劑量減半之后，仍然可以耐受。提示我們，很有可能這部分人群，是出現(xiàn)了對(duì)肉毒毒素注射的短暫的不耐受。

有沒(méi)有什么小技巧，可以讓我們篩出來(lái)，到底哪些是可以打的，哪些不可以打？

測(cè)肉毒毒素過(guò)敏/抗藥其實(shí)最低的成本是開(kāi)一支新藥的成本，患者執(zhí)意想試，大家也不要攔著。但是，千萬(wàn)不要傻到拿你屯的肉毒毒素去給別人試。你是好心想給患者省錢(qián)，但是別忘記這個(gè)群體的患者本來(lái)就是“高敏”，萬(wàn)一皮試暈倒，或者有心碰瓷，你那年終獎(jiǎng)，又飛走了！

國(guó)內(nèi)學(xué)者參考青霉素的皮試方法，制定了肉毒毒素的皮試方法：

100U／瓶，加注射用0.9％氯化鈉注射液2.5ml溶解后，用1ml注射器取0.1ml再加0.9％氯化鈉注射液0.9ml。于耳垂下方皮膚做真皮內(nèi)注射0.05ml。20min后觀察局部有無(wú)紅疹或風(fēng)團(tuán)，如有紅疹或風(fēng)團(tuán)為陽(yáng)性反應(yīng)。

為什么是耳垂下方？前面實(shí)驗(yàn)里不是前臂內(nèi)側(cè)嗎？

那是因?yàn)榕悦娌拷?jīng)常使用化妝品，不排除化妝品在肉毒毒素針眼位置的聯(lián)合反應(yīng)。所以，耳垂下方的皮膚比較適合。

數(shù)學(xué)不好的親，可以走開(kāi)了！

上面是道初賽奧數(shù)題好不好？請(qǐng)問(wèn)皮試用了多少U？

答：4U/20=0.02U

總結(jié)，符合下列條件之一者，可以進(jìn)行肉毒毒素皮試：

(1)肉毒毒素過(guò)敏史者；(2)青霉素或頭孢霉素過(guò)敏史者；(3)兩種(含兩種)以上其他藥物過(guò)敏史者；(4)敏感性皮膚，對(duì)兩種(含兩種)以上化妝品過(guò)敏者；(5)季節(jié)性花粉過(guò)敏者；(6)兩種(含兩種)以上食物過(guò)敏者；(7)其他兩種以上物質(zhì)過(guò)敏史者。