作者｜毛栗子君

來源｜醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

抗癲癇藥物（AEDs）種類繁多，作用機(jī)制各異。AEDs就像控制癲癇的幾員大將，醫(yī)生作為將軍，只有充分了解每個(gè)部下的作戰(zhàn)特點(diǎn)，才能用兵如有神，取得完勝。

今天的這份詳解主要根據(jù)藥物的作用機(jī)制進(jìn)行分類，羅列常見AEDs的特性，為臨床選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锾峁├碚摶A(chǔ)。依據(jù)作用機(jī)制，AEDs可分為四大類，如上圖的思維導(dǎo)圖所示：

膜穩(wěn)定劑：鈉、鉀通道阻滯劑，常見藥物有卡馬西平、拉考沙胺、拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯等

減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物：如N/P/Q型鈣通道阻滯劑和突觸囊泡蛋白2A（VS2A）配體，如加巴噴丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、唑尼沙胺、左乙拉西坦等。

提高γ-氨基丁酸（GABA）介導(dǎo)的興奮性抑制的藥物：如GABA類似物，常見的有：苯二氮?類、苯巴比妥、托吡酯等。

④其他：如N-甲基-D-天冬氨酸（NADA）受體阻滯劑，如丙戊酸鈉等。

其中某些藥物是具有多種作用機(jī)制，其中有某一種或幾種機(jī)制占主導(dǎo)，但其中最特別的是丙戊酸鈉作用機(jī)制很多，但沒有一種占主導(dǎo)，所以他廣譜?。?/span>

常見藥物的作用機(jī)制及藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將在下文一一羅列。

常用藥物

是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作的一線用藥，但可能加重強(qiáng)直或失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作。與劑量相關(guān)的副作用有：頭暈、視物模糊、惡心、困倦、中性粒細(xì)胞減少，長期治療可能導(dǎo)致低鈉血癥。

FDA妊娠安全分級：D級。

■ 苯巴比妥（PB）使神經(jīng)細(xì)胞的氯離子通道開放，細(xì)胞過極化，擬似γ-氨基丁酸(GABA)的作用。治療濃度的苯巴比妥可降低谷氨酸的興奮作用、加強(qiáng)γ-氨基丁酸的抑制作用，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞，抑制癲癇灶的高頻放電及其向周圍擴(kuò)散。

可作為控制癲癇局限性發(fā)作及大發(fā)作的重要藥物，但苯巴比妥抑制中樞作用與劑量密切相關(guān)，隨劑量加大，抗驚厥、鎮(zhèn)靜、抗癲癇和催眠效果越強(qiáng)，大劑量明顯抑制患者呼吸及心血管系統(tǒng)，而過量能麻痹延髓呼吸中樞，從而致死。

FDA妊娠安全分級：D級。

■ 丙戊酸鈉（VPA）屬于廣譜抗癲癇藥物，丙戊酸鈉的抗癲癇作用與GABA有關(guān)，它是腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，能減慢GABA的分解代謝；同時(shí)提高谷氨酸脫羧酶活性，使GABA生成增多，進(jìn)而使腦內(nèi)抑制性突觸的GABA含量增高，并能提高突觸后膜對于GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制。它不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。此外丙戊酸鈉也能抑制Na⁺和L型Ca²⁺通道。

丙戊酸是3種發(fā)作類型（全身強(qiáng)直一陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）的一線藥物。主要不良反應(yīng)有：震顫、厭食、惡心、嘔吐、困倦。長期使用可能導(dǎo)致體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征。

FDA妊娠安全分級：D級。

■ 苯妥英鈉（PHT）苯妥英鈉可增加細(xì)胞鈉離子外流，減少鈉離子內(nèi)流，而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定，提高興奮閾，減少病灶高頻放電的擴(kuò)散。

是癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇大發(fā)作的重要用藥，可能加重失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作。主要不良反應(yīng)有：眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、厭食、惡心、嘔吐、攻擊行為、巨幼紅細(xì)胞性貧血。長期使用可能導(dǎo)致痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質(zhì)疏松、小腦及腦干萎縮（長期大量使用）、性欲缺乏、維生素K和葉酸缺乏。

FDA妊娠安全分級：D級。

苯妥英鈉具有飽和性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，而且治療窗很窄，安全范圍小，易發(fā)生血藥濃度過高引起的毒性反應(yīng)。因此患者服用苯妥英鈉達(dá)到維持劑量后以及每次劑量調(diào)整后，都應(yīng)當(dāng)測定血藥濃度。

■ 拉莫三嗪是一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑，在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，它產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電，同時(shí)抑制病理性谷氨酸釋放，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。

拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，與卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，半衰期縮短，而與丙戊酸鈉合用時(shí)半衰期延長，可至30-90h。

是全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、局灶性發(fā)作的一線用藥，常見的不良反應(yīng)有復(fù)視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡。長期使用可出現(xiàn)攻擊行為、易激惹。

FDA妊娠安全分級：C級。

■ 奧卡西平主要通過奧卡西平的代謝物單羥基衍生物(MHD)發(fā)揮藥理學(xué)作用。奧卡西平和MHD的作用機(jī)制被認(rèn)為主要是通過阻斷電壓敏感的鈉通道，從而穩(wěn)定了過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制了神經(jīng)元的重復(fù)放電，減少突觸沖動(dòng)的傳播。此外，通過增加鉀的傳導(dǎo)性和調(diào)節(jié)高電壓激活鈣通道同樣起到了抗驚厥的效果。

是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作的一線用藥，但可能加重強(qiáng)直或失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作。主要的不良反應(yīng)有：疲勞、困倦、復(fù)視、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心，長期使用可能導(dǎo)致低鈉血癥。

FDA妊娠安全分級：C級。

■ 左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物，短期通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性．長期療效則通過特異性結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A，降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并阻止癲癇發(fā)作，并不影響興奮/抑制性遞質(zhì)或受體興奮性。

適應(yīng)證除了癲癇部分性發(fā)作和繼發(fā)性全面發(fā)作外，逐漸擴(kuò)展到新發(fā)癲癇的單藥治療及外科術(shù)后的癲癇預(yù)防。在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。主要的不良反應(yīng)有：頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征。

FDA妊娠安全分級：C級。

■ 托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道，可提高γ-氨基丁酸(GABA)，啟動(dòng)GABA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。

是肌陣攣發(fā)作的一線用藥，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、強(qiáng)直或失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)

作。主要的不良反應(yīng)有：厭食、注意力、語言、記憶障礙、感覺異常、無汗。長期使用可能導(dǎo)致腎結(jié)石、體重下降。

FDA妊娠安全分級：C級。

選擇抗癲癇藥物時(shí)需要考慮什么？

是不是對常用抗癲癇藥的藥理、藥代動(dòng)力學(xué)及特點(diǎn)有了一定了解，以后還將會陸續(xù)介紹臨床上抗癲癇藥物的選藥原則，如何撤藥等，敬請期待！

參考文獻(xiàn)：

1.中國抗癲癇協(xié)會，臨床診療指南（癲癇分冊），2015年修訂

2.吳冬燕,朱國行.抗癲癇藥物的分類、作用機(jī)制與不良反應(yīng)[J].上海醫(yī)藥,2015,9(36):3-7