1、種類及其理化特性

    (1)絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)：由絕經(jīng)后婦女尿中提取。1959年以色列人率先應用于臨床誘發(fā)排卵并獲妊娠足月分娩。80年代國內(nèi)已開始生產(chǎn)和應用。每支HMG含F(xiàn)SH及LH各75IU。

    （2）純化促卵泡素（pure FSH）：HMG中所含LH對誘發(fā)超排卵不利，進行純化后每支含F(xiàn)SH75IU，LH＜1IU。近年來，通過基因重組工程已獲得超純化FSH，商品名為Gonal-F或HPFSH，更進一步降低了LH的含量，每支含F(xiàn)SH75IU，LH＜0.001IU，且不含其他蛋白質(zhì)，可皮下注射。

    （3）絨毛膜促性腺激素(HCG)：其化學結(jié)構及生物學活性與LH類似。HCG在體內(nèi)第一半衰期為5～6h，第二半衰期為23.9h，故一次注射HCG10000IU可產(chǎn)生相當于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，且作用持久，有助于支持黃體功能。

    2、作用機制：HMG含有FSH和LH，能啟動卵泡的募集、選擇、優(yōu)勢化及成熟，并可促進性激素合成；而HCG具有LH的生物活性，一次大劑量用藥可促發(fā)卵泡成熟及排卵，并可支持黃體功能。在使用HMG誘發(fā)卵泡發(fā)育成熟后，HCG可促進排卵。

    3、適應癥：Gn適用于下丘腦－垂體－卵巢軸（HPOA）功能低下或CC治療無效者，分為4類。

第一類：下丘腦－垂體功能衰竭，低Gn和E。下丘腦－垂體功能衰竭臨床表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)閉經(jīng)，伴低內(nèi)源性Gn（FSH、LH）和E，其PRL濃度正常，下丘腦和垂體無占位性病變。包括希漢氏綜合征（Sheehan）、垂體切除或放射治療后功能低下和Kallman征等。

    第二類：下丘腦—垂體功能不良，正常Gn和E，PRL亦正常。這類婦女因性腺軸功能紊亂而無排卵。臨床上表現(xiàn)為多種類型的月經(jīng)失調(diào)，包括月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、無排卵或黃體功能障礙。常見的PCOS、閉經(jīng)溢乳綜合征（A－G征）等都屬于此類。

    第三類：高Gn、低E，多見于卵巢早衰（POF）、卵巢不敏感綜合征（ROS）等。

    第一類病是HMG治療最佳的適應癥；第二類病人先試用CC等治療，無反應時再試用HMG；第三類不是HMG治療適應癥，但在年輕婦女這種情況可能是暫時的，特別是ROS，國內(nèi)外均有試用HMG治療成功的個別病例。

    第四類：為體外受精—胚胎移植（IVF—ET）或其它配子移植術（GIFT）作準備（輸卵管內(nèi)配子移植術、宮腔內(nèi)配子移植術）。血Gn正常，性腺軸調(diào)節(jié)和反饋功能正常，使用Gn目的是在卵泡的募集階段提高外周血中的Gn水平，使之超過更多的募集前階段的卵泡進入募集的所需的閾值，從而達到多個卵泡募集的目的。同時在卵泡發(fā)育過程中使更多的卵泡能克服卵泡的選擇機制而繼續(xù)發(fā)育成為成熟卵泡，從而達到促超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高輔助生育技術的成功率。

    4、禁忌癥：

    （1）高催乳素血癥（HPRL）：應首先用溴隱亭治療，PRL降為正常仍無排卵、且用CC治療無效時才用HMG。

    （2）高促性腺激素（HGn）性無排卵：如FSH、LH值≥40IU/L時則示卵巢功能衰退。通常有兩種情況：

    ①卵巢對Gn不敏感綜合征(ROS)：卵巢中有殘存卵細胞，可先用GnRH激動劑抑制HGn后再用HMG-HCG治療，有獲得妊娠者。

    ②卵巢早衰（POF）：卵巢中缺乏卵細胞，不宜應用HMG-HCG治療，但臨床上對兩者的區(qū)分較困難。

    （3）伴有其他不孕因素：如輸卵管阻塞，男方無精子或少精子癥，只有治愈才能用HMG。

    （4）伴有腫瘤：如子宮肌瘤，尤其是子宮粘膜下肌瘤；卵巢腫瘤較大疑有惡變者。

    （5）妊娠或哺乳期婦女。

    （6）不明原因的子宮出血者。

    （7）性器官畸形不宜妊娠者。

    5、治療前準備：

    用藥前必須了解子宮大小，若子宮發(fā)育不良，應先用雌-孕激素周期療法，促使子宮發(fā)育正常后再用藥。做輸卵管造影準確了解輸卵管通暢度、形態(tài)、功能；做一般體檢了解健康狀況。雙方檢查ASAb及丈夫檢查精液均正常方能使用該藥。

    6、HMG的閾值劑量：

    HMG用量大小并無嚴格標準。刺激卵泡發(fā)育的HMG最低有效劑量稱為閾值，每個患者的閾值均不相同。若低于閾值劑量則卵泡不能啟動生長，此閾值與療程無關。如果給予其閾值的110~130%，即可使卵泡正常發(fā)育；而超過此劑量，則有增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生和多胎妊娠的可能。卵泡對HMG的反應性因人而異，即使同一患者不同時期中卵泡對HMG的反應也不盡相同。應根據(jù)患者對HMG的反應性，在治療中摸索并調(diào)整其劑量。若劑量過大，不僅費用昂貴，反而對卵子質(zhì)量、受精和著床不利，降低妊娠率，并可增加OHSS的發(fā)生。臨床使用時應從第一療程失敗中了解到HMG引起卵泡反應的閾值劑量是多少

7、治療方案和方法：

    （1）治療下丘腦－垂體功能衰竭

    如sheehan綜合征、垂體切除后功能低下、kallman征等。用藥前可應用雌孕激素周期療法發(fā)育子宮，因為宮腔深度≤6cm者較難受孕。

    ①HMG＋HCG：月經(jīng)第5天開始使用，75IU、qd×7d。一周后若宮頸粘液評分和B超顯示卵泡大小無反應，則改為150IU/d。一周后仍無變化，則增加到225IU/d，直到卵泡成熟。宮頸粘液評分（CMS）≥8分，卵泡直徑≥18mm，且無其他卵泡＞14mm，停用HMG，HCG5000~10000IU肌注。通常按此法連用3周，共用HMG42支，若卵巢仍無反應，表示卵巢缺乏卵泡或卵巢中的卵泡對HMG不反應，毋需再治療。

    邵敬於對1例原發(fā)閉經(jīng)者用HMG104支才產(chǎn)生反應，用到135支時卵泡才成熟排卵。

    HMG的起始劑量應根據(jù)體重指數(shù)(BMI)和以往促排卵情況靈活調(diào)整。

    ②間斷使用HMG：多用于輕度排卵障礙者。一般在第1療程中HMG總量不超過6～8支。將這總量平均分成3份，分別在D3、5、7或D1、4、8天給予HMG，第10~14天時給予HCG刺激排卵。

    ③HMG＋HCG＋生長激素（GH）：生長激素可使卵巢對HMG刺激的反應性增加，因此在垂體功能衰竭的病例中加用較大劑量的GH，可以減少HMG用量，縮短平均治療天數(shù)。一般在開始HMG治療的同時給予GH24IU。

    （2）治療WHO分型第二類病例PCOS：

    PCOS是典型的性腺軸功能紊亂病例，到目前為止仍是促排卵治療中非常棘手的問題。由于此類病人有內(nèi)源性Gn及E，故一般多先試用CC、TMX治療。若治療無反應，可以試用HMG或純FSH治療。由于PCOS患者在應用HMG＋HCG治療后易產(chǎn)生OHSS或超多胎妊娠，且多病情嚴重，因此治療應慎行。除常用的HMG遞增方案外，更適用低劑量遞增方案和遞減方案。

    ①低劑量遞增法：通常起始劑量為37.5~75IU/d，經(jīng)期的任何時間都可以開始使用。卵泡有反應者以原量維持，無反應者每隔5～7天加用HMG37.5～75IU，直到卵泡有反應后維持原量至卵泡成熟。主導卵泡≥18mm且無其他卵泡＞14mm時停用HMG，于末次注射HMG后24～36h，肌注HCG10000IU。排卵多發(fā)生于注射HCG后18~36h，囑患者注射HCG當日及其后2日每日性交。應用此方案1391個周期，單卵泡發(fā)育率為69%，多胎妊娠率僅為5.7%，OHSS發(fā)生率為1.4%。

    ②低劑量遞減法：正常月經(jīng)周期中優(yōu)勢卵泡的選擇與E的反饋調(diào)節(jié)有關。優(yōu)勢卵泡分泌E的能力強，對FSH較其他卵泡敏感，非優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育需要較高水平的FSH，F(xiàn)SH水平下降時它們會閉鎖。遞減法就是基于這個理論而產(chǎn)生。起始劑量一般為150IU/d，當卵泡直徑≥10mm時開始減量，每2天減量37.5IU/d，減至75IU/d后持續(xù)至HCG日。

此方案的單卵泡發(fā)育率為56%，每一促排卵周期的妊娠率為16%，累計妊娠率為47%。

    ③低劑量遞增、遞減序貫法：CC方案結(jié)合遞增、遞減法兩種方案的特點，首先應用低劑量遞增方案，當主導卵泡直徑達14mm時，F(xiàn)SH減半直至HCG日。開始的低劑量遞增方案是為了找到卵巢反應的FSH閾值，而在卵泡晚期減少FSH，可使多余的卵泡閉鎖，主導卵泡則繼續(xù)生長，有利于單卵泡發(fā)育。一項研究表明，序貫法和低劑量遞增方案用樣有效，兩種方案的妊娠率相同且均未發(fā)生OHSS。另外，序貫法HCG日和黃體期E2水平及HCG日14mm～15mm卵泡數(shù)均低于低劑量遞增方案，序貫法的流產(chǎn)率也較低（15％、40％）。

    ④CC＋HMG：在月經(jīng)周期第2～5天用CC50～250mg/d，接著應用HMG，待卵泡成熟時用HCG誘發(fā)排卵。CC法可以減少HMG用量。

    ⑤HMG＋DXM：PCOS病人雄激素水平較高，影響正常卵泡發(fā)育。當其對CC＋HMG治療無反應時，可以在CC＋HMG治療時加用DXM0.25～0.5mg，或強的松5mg口服，于月經(jīng)第2天開始，qd×7～10d。亦有主張連續(xù)用到證實妊娠時才停用。

    ⑥促黃體激素釋放激素激動劑(GnRHa)＋HMG＋HCG：GnRH是由下丘腦神經(jīng)元分泌的十肽激素，由神經(jīng)觸突末端釋放進入垂體門脈系統(tǒng)，刺激垂體前葉細胞分泌FSH、LH。在正常月經(jīng)周期中，GnRH以脈沖式分泌，其頻率和幅度隨月經(jīng)周期而變化；卵泡期頻率快，約90分鐘一次，黃體期頻率慢，約3～4小時一次，但幅度增大。GnRH的這種周期性變化對垂體脈沖式釋放FSH和LH是極為重要的，它可以從兩方面調(diào)節(jié)FSH、LH分泌，即升調(diào)節(jié)和降調(diào)節(jié)，又稱雙向反應。升調(diào)節(jié)即指小劑量GnRH刺激垂體產(chǎn)生Gn，臨床根據(jù)此原理治療下丘腦性無排卵。降調(diào)節(jié)即指大劑量或持續(xù)使用GnRH，則抑制垂體分泌。降調(diào)節(jié)的原理在大劑量GnRH的作用下，垂體細胞發(fā)生脫敏作用，其受體不能繼續(xù)與GnRH結(jié)合，且受體數(shù)量減少，因而抑制了垂體的分泌功能，出現(xiàn)低Gn性性腺功能低下，又稱藥物性垂體切除。臨床上用來治療性激素依賴性疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、性早熟等。

    GnRH需與HMG、FSH、HCG聯(lián)合應用來誘發(fā)排卵，主要應用于助孕技術的誘發(fā)超排卵過程，常用方案如下：

    A、GnRH長周期降調(diào)方案：先應用GnRH使垂體－卵巢脫敏，再應用Gn促排卵，可以有目的地控制和促進卵巢內(nèi)多個卵泡的同步化發(fā)育和成熟，抑制內(nèi)源性LH峰，阻遏卵泡過早黃素化及卵子早熟。

通常在欲行排卵治療前的月經(jīng)周期后期，即黃體中期（大約月經(jīng)周期第21天）開始鼻噴布舍瑞林（Buserelin）500μg，qd，或150μg，tid；或600μg每日1次皮下注射。使用GnRHa14天即達到垂體降調(diào)節(jié)效果后（垂體降調(diào)節(jié)標準為雙側(cè)卵巢卵泡直徑均＜10mm，LH＜5IU/L，E2＜50pg/ml），改用Gn促排卵，即下一周期的第5天，GnRHa維持至排卵為止。FSH起始劑量為150～225IU/d，3天后可改用HMG225IU/d（有助于卵子的成熟與內(nèi)膜的生長），根據(jù)卵泡生長情況每5天可加量75IU/d。至少2個卵泡直徑≥15mm時給予HCG10000IU肌注。注射HCG后36h左右，在陰道B超引導下穿刺取卵。此方案使卵泡的發(fā)育完全依賴于外源性Gn的刺激，因而避免了內(nèi)源性LH水平過高或不適宜的LH峰。

    B、GnRH短周期降調(diào)方案：于月經(jīng)第2天給Gn，同時開始應用GnRH-a，直至注射HCG時停藥。此方案有利于卵泡發(fā)育及提高卵子質(zhì)量。

    C、GnRH超短周期降調(diào)方案：在月經(jīng)第2、3、4天開始用布舍瑞林500μg，qd，共3天，同時在月經(jīng)第3天開始用HMG，卵泡成熟后注射HCG（與長方案同）。

    D、雙降調(diào)方案：于取卵周期的前一周期口服短效避孕藥敏定偶或媽富隆，剩4～5片藥時（指有效白色藥片），接GnRH長周期降調(diào)方案。口服避孕藥有利于改善子宮內(nèi)膜的容受性，可增加卵泡的募集，用于月經(jīng)不規(guī)則或無排卵患者。對于雄激素升高的PCOS者可用達因35，有降雄激素的作用。

    （3）治療高泌乳素血癥：

    這類病人血PRL均高于正常，通常在溴隱亭治療后可以有排卵。若無排卵，同時加用HMG或CC誘發(fā)排卵。

    使用方法：從小劑量開始，1.25mg/d，晚餐時服用。根據(jù)其治療效果及耐受性，每周增加一次劑量，如1.25mg、bid，2.5mg、bid，依此類推。一般每天用量為5～7.5mg。治療有效指征為溢乳停止，PRL恢復正常，月經(jīng)規(guī)律，排卵及妊娠。對副反應嚴重不能耐受者，陰道給藥效果同口服。每1～2月復查PRL，根據(jù)PRL高低調(diào)整用藥劑量，直至停藥觀察。為防止停藥后PRL的反跳現(xiàn)象，藥量應逐步遞減。

    服溴隱亭同時在月經(jīng)第5天開始加用CC50mg，qd，必要時可增加CC用量，若無效時才改用HMG.。卵泡成熟時注射HCG。雖然無證據(jù)表明溴隱亭對胎兒有害，但確診妊娠后仍應立即停藥。

溴隱亭副反應主要出現(xiàn)于治療初期及劑量較大時?？偟母狈磻l(fā)生率為40.8%，因副反應而中止治療者占5%～10%。常見副反應為消化道反應，惡心、嘔吐、食欲不振及便秘，頭暈、頭痛、視力改變，劑量過大時偶可出現(xiàn)幻覺及暈厥等。這些副反應具有劑量依賴性，減量或停藥后可自行消失。