來源：國際兒科學(xué)雜志

作者：王恩會等

營養(yǎng)因素既是IBD誘發(fā)因素的一部分，也是一種主要治療方向。隨著生活水平的提高我國現(xiàn)在的飲食習(xí)慣逐漸近似西方的高糖高脂飲食，這是克羅恩?。–rohn′s disease，CD）的一個危險因素，因為高糖高脂的食物可以使腸道發(fā)生生態(tài)失衡和黏膜通透性增加，從而誘發(fā)炎癥。

營養(yǎng)治療是一種臨床上廣泛應(yīng)用的緩解IBD尤其是CD臨床癥狀的方法。這種療法可以減少免疫抑制劑的使用，促進(jìn)兒童生長，是針對IBD其中一個誘因—環(huán)境因素來進(jìn)行預(yù)防治療的。對于IBD患者來說，營養(yǎng)不良和某種營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的狀況很常見，出現(xiàn)營養(yǎng)不良的原因有很多：（1）長期慢性炎癥和疾病反復(fù)發(fā)作使能量消耗增加，并且腸道功能的紊亂使熱量攝入減少；（2）藥物治療和手術(shù)治療會在很大程度上影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收；（3）炎癥腸段釋放的促炎因子也會直接抑制營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。所以進(jìn)行營養(yǎng)治療對于疾病的治療是必要的。

除了腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌或不耐受、嚴(yán)重營養(yǎng)不良和處于炎癥急性期的患者應(yīng)用腸外營養(yǎng)外，一般都應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)，主要包括三種飲食形式：多聚物、半要素和要素飲食。食物結(jié)構(gòu)包含：改良的碳水化合物組分，半素食主義膳食，低發(fā)酵的寡糖、單糖、二糖和多元醇。腸內(nèi)營養(yǎng)所給予的營養(yǎng)物質(zhì)（如TGF-β）可下調(diào)黏膜促炎因子，從而使病情得以緩解。在癥狀緩解期，酒精和含硫食物會對疾病的進(jìn)程產(chǎn)生負(fù)面作用。硫主要來源于高蛋白飲食中的含硫氨基酸，這些食物包括紅肉類、雞蛋、奶制品、豆類，限制紅肉等高蛋白的攝入量可以延長緩解期。由于可缺乏的元素種類繁多，每例患兒的營養(yǎng)素缺乏情況不盡相同，所以沒有一個普遍適用的共同膳食標(biāo)準(zhǔn)，需要針對每例患兒自身的疾病病程，已經(jīng)實施的藥物治療種類和是否進(jìn)行過手術(shù)以及手術(shù)切除的部位來制定個性化的營養(yǎng)治療方案。

對于CD患者來說，全腸內(nèi)營養(yǎng)的治療效果可以等同于激素，而從內(nèi)鏡和組織學(xué)上分析，在促進(jìn)黏膜愈合方面，全腸內(nèi)營養(yǎng)明顯比激素更有效，有潛力完全替代激素等一些免疫抑制劑。另外，IBD患者本來就存在多種營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，而兒童正處于生長發(fā)育階段，對各類營養(yǎng)素需求大，相較成人來說營養(yǎng)素的缺乏更加嚴(yán)重，其中尤以維生素D的缺乏為主，而維生素D除了有維持骨代謝的功能外，還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，它們的缺乏會增加IBD的易患性。研究發(fā)現(xiàn)在有維生素D缺乏的IBD患者中，補充維生素D者相較于不補充者，需要手術(shù)的可能性降低，且高血清水平的25（OH）D可以有效的降低CD的發(fā)病率。對于伴有維生素D缺乏的患病6個月IBD患兒，單一口服高劑量維生素D3也可以緩解病情，而且安全性好。

營養(yǎng)治療不僅可以治療IBD，減輕臨床癥狀，并維持緩解期，甚至還可以預(yù)防IBD的發(fā)生。與藥物治療相比，這是一種非侵入性的、提前預(yù)防的、低不良反應(yīng)的治療方法，尤其在兒童IBD的治療中更是必不可少的一部分。進(jìn)一步的研究就是如何進(jìn)行排除性飲食，我們根據(jù)每個患者自身的病情排除掉可能誘發(fā)疾病復(fù)發(fā)的食物，制定個性的膳食方案，通過合理飲食的方式控制疾病。

抗腫瘤壞死因子α（anti-tumor necrotic factor α，anti-TNF-α）即生物制劑在促進(jìn)黏膜愈合和低不良反應(yīng)等方面都強于免疫調(diào)節(jié)劑。而且anti-TNF-α治療可以改善患者營養(yǎng)狀態(tài)和身體組成，提高肌肉參數(shù)，同時對脂肪參數(shù)無影響，同時可以與營養(yǎng)治療相互配合。

TNF-α是一種由活化巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子。TNF-α蛋白質(zhì)含量的增加和mRNA表達(dá)與IBD的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。TNF-α在人類腸道中有兩種存在形式：跨膜TNF（mTNF）和可溶性TNF（sTNF）。mTNF通常在CD14＋巨噬細(xì)胞的表面和T細(xì)胞的TNF-R2靶點表達(dá)，而sTNF由幾種免疫細(xì)胞分泌來作為信號分子。在炎癥性腸病中，高水平的mTNF和sTNF會在腸道炎癥中起到各種促炎的功能，如血管生成、潘氏細(xì)胞死亡、肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶及腸道上皮細(xì)胞屏障功能的破壞等。Anti-TNF-α正是通過阻斷TNF-α的各種腸道促炎作用，來減輕IBD患者的腸道炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到緩解臨床癥狀的目的。

生物制劑治療IBD效果顯著，但是在應(yīng)用當(dāng)中有如下特點，需要臨床使用時特別注意。

（1）藥物抗體的產(chǎn)生

有20%～40%的患者，初次使用TNF-α抑制劑沒有臨床效果，高達(dá)40%的患者雖然初次使用的時候獲得了效果，但是隨著使用時間的增加，藥效會很快減弱直至消失。這是由于血液中產(chǎn)生了anti-TNF的抗體，導(dǎo)致藥物清除率增加。目前應(yīng)對藥物失效的方法有三種：①改用另一種不同族的anti-TNF制劑。對于anti-TNF抗體滴度較高的IBD患者，改用另一種不同族的anti-TNF制劑比單純增加藥物劑量更有效，作用時間更長（在同一族內(nèi)更換藥物的效果不如在不同族內(nèi)更換）。在更換藥物后，應(yīng)用第二種anti-TNF制劑治療的成功率與第一種anti-TNF制劑失敗的原因有關(guān)，Gisbert等研究表明使第二種anti-TNF制劑治療成功率最高的第一種anti-TNF制劑失敗的原因是藥物不耐受（癥狀緩解率為61%），其成功率高于第一種藥物的第二階段治療失?。?5%）和第一階段失敗（30%）。②增加原anti-TNF制劑的劑量。對于anti-TNF抗體滴度較低或者無anti-TNF抗體的IBD患者，增加劑量優(yōu)于更換anti-TNF制劑。③增加用藥頻率。應(yīng)用anti-TNF制劑時，對于初次有效，第二階段無反應(yīng)的IBD患者，除了可以增加藥物劑量以外，增加使用頻率也同樣有效，根據(jù)Wolf等研究發(fā)現(xiàn)將用藥頻率增加到1周1次，這對第二階段用藥無反應(yīng)的患者有很好的臨床效果。

抗體的出現(xiàn)有時可以是暫時的、短期的，只有抗體持續(xù)高水平的存在，才會導(dǎo)致anti-TNF制劑的無效化。以英夫利昔為例，根據(jù)Vande等研究發(fā)現(xiàn)在開始治療的14周后，英夫利昔的血藥水平會達(dá)到低谷，此時有抗體形成的風(fēng)險。我們應(yīng)該在應(yīng)用英夫利昔14周后檢查其血藥水平，如果檢查不到或者水平低下，則可能表明持續(xù)性的抗體已經(jīng)產(chǎn)生，就需要停止英夫利昔的治療，更換藥物。對生物制劑總體來說，血藥濃度的測定通常在第2療程之前（首次用藥8周后），但是對于已經(jīng)產(chǎn)生藥物抗體的患者來說，由于藥物的清除速率較快，在加大藥物劑量進(jìn)行治療的時候，就應(yīng)該同時進(jìn)行血藥濃度的檢測，以便第一時間觀察到血藥濃度的降低。有報道稱免疫抑制劑和生物制劑英夫利昔合用時會抑制抗英夫利昔抗體的產(chǎn)生，提高其血藥濃度，提高英夫利昔的臨床效果，同時一些免疫抑制劑與生物制劑合用可以在達(dá)到相同療效的前提下有效降低免疫調(diào)節(jié)劑的用量，有利于減少長期使用免疫調(diào)節(jié)劑帶來的不良反應(yīng)，但是二者聯(lián)合用藥時的最佳劑量搭配仍需要進(jìn)一步的臨床研究來明確。

（2）停藥后易復(fù)發(fā)

Kennedy等研究顯示，對于anti-TNF治療有效的患者，在停用12個月以后，疾病復(fù)發(fā)率如下：CD患者復(fù)發(fā)率為39%，UC的復(fù)發(fā)率為35%。而在此時使用anti-TNF治療的成功率如下：CD患者為88%，UC患者為76%。雖然anti-TNF的臨床效果極好，但是停用后的復(fù)發(fā)率很高。

3 生物制劑的不良反應(yīng)

雖然生物制劑在臨床上已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，但是在應(yīng)用時存在的諸多問題。據(jù)報道，IBD患者中存在維生素D缺乏的有93%，而且維生素D的缺乏，相較未經(jīng)生物制劑治療的IBD患者，更普遍的存在于經(jīng)過生物制劑治療的患者。維生素D缺乏與抗核抗體預(yù)處理陽性有關(guān)，并且二者都是anti-TNF治療失敗和不良反應(yīng)出現(xiàn)的危險因素。因此在啟動生物制劑治療之前應(yīng)該針對這些指標(biāo)進(jìn)行檢查?？购丝贵w陽性的IBD患者會有很高的anti-TNF制劑抗體形成傾向。如果要啟動anti-TNF治療，在啟動之前需要檢測血中維生素D的水平，水平降低的話要及時補充，這樣可以緩解臨床癥狀，降低疾病活動性及手術(shù)干預(yù)率。皮膚病也是一種較為常見的不良反應(yīng)，根據(jù)Cleynen等的研究發(fā)現(xiàn)在使用了anti-TNF治療的IBD患者中，有29%出現(xiàn)了皮膚病變。這些病變好發(fā)于皮膚彎曲處、生殖器和頭皮上，多呈牛皮癬樣。雖然在anti-TNF治療過程中皮膚病變比較常見，但是并不需要終止anti-TNF治療，只需要密切關(guān)注用藥期間是否有皮膚病發(fā)生，然后及時啟動正規(guī)的皮膚病治療方案即可。

以生物制劑為主的藥物治療是緩解IBD主要方法，一些新研發(fā)的生物制劑也越來越多，如戈利木單抗（golimumab）已經(jīng)通過了二期試驗，被證明對于中重度的UC也有很好的治療效果；維多珠單抗（vedolizumab）可以特異性的結(jié)合α4β7整合素，可以在抑制其從血管到腸道黏膜的轉(zhuǎn)運和表達(dá)的同時，還不影響其他炎癥和免疫過程。對于激素依賴和激素應(yīng)用后復(fù)發(fā)的患者，維多珠單抗是一線藥物。

結(jié)語

目前營養(yǎng)療法和生物制劑是臨床治療IBD的主要方法，已經(jīng)取得了很好的臨床效果，優(yōu)點顯著：營養(yǎng)療法成本低，不良反應(yīng)??；生物制劑是用于IBD臨床癥狀的緩解的最佳藥物，可以降低疾病活動性及手術(shù)干預(yù)率。但是對于營養(yǎng)療法來說，個體差異的存在使得每例患者的治療方案都不相同，如何制定最恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)治療方案，還需要進(jìn)一步的臨床研究；而對于生物制劑而言，盡管臨床療效顯著，但其還具有復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)較大，易產(chǎn)生抗藥性等問題，生物制劑未來的研究方向是根據(jù)不同IBD患者的不同病理炎癥途徑來使用相應(yīng)途徑的生物制劑，以求達(dá)到最佳臨床效果。