醫(yī)生也問我何病。我告訴她我癢。女醫(yī)生比較認(rèn)真，要我指出癢處，無奈我剛才一身的癢現(xiàn)在正在休息，我一時指不出癢在何處。醫(yī)生笑我沒病看病，我有口難辯。忽然，癢不期而至，先從我肘部浮上來一點點，我不敢動，怕嚇跑了癢，再用手指輕撓幾下，那癢果然上當(dāng)，愈發(fā)肆虐，被我完全誘出。我指著它叫：“這!這!這!”

——韓寒《求醫(yī)》

夏日夜晚，我們時常不知不覺地就被蚊子叮咬一口，胳膊或者小腿上很快長出一個大包。一陣癢襲來，伸手撓一下，那種感覺爽到無法形容。但是，如果越撓越癢，越癢越撓，直至抓破色紅，仍瘙癢難忍，這種感覺也是痛苦到無法形容的。

難以置信的是，科學(xué)家們一直以來并不清楚癢的機制，甚至一度認(rèn)為癢是疼痛的一種。由于癢機制的模糊不清，針對慢性瘙癢治療的藥物研發(fā)也嚴(yán)重滯后。

就在前幾日，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室孫衍剛研究團隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表文章，首次揭示出癢覺從脊髓傳遞到大腦的重要通路，為深入揭示癢覺信號傳導(dǎo)機制及探索慢性瘙癢的治療提供了重要基礎(chǔ)[1]。

中科院神經(jīng)科學(xué)研究所孫衍剛博士

癢，本是動物的一種保護機制。蚊蟲叮咬引起的癢感覺使動物產(chǎn)生驅(qū)趕蚊蠅的反應(yīng)，從而避免外界的進一步騷擾和傷害。但是一些慢性疾病引起的瘙癢，在撓一下之后并不會立刻消失。比如一些皮膚病（濕疹或牛皮癬等）、肝膽疾病患者出現(xiàn)的瘙癢癥狀，往往會引起患者的強烈不適。這種難以克制的長期搔抓行為，不僅會導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚損傷和炎癥，還會引起睡眠障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且往往由于沒有特效藥物緩解而“痛不欲生”。

疼痛尚有“止疼藥”可吃，對于瘙癢我們卻無可奈何。那么癢覺的傳導(dǎo)究竟有什么奧秘？

實際上，機體存在著各種不同感覺的傳導(dǎo)通路，比如：

脊髓-背側(cè)丘腦（腹后外側(cè)核）-大腦（中央后回和中央旁小葉）；

脊髓-延髓（薄束核和楔束核）-丘腦（腹后外側(cè)核）-大腦（主要是中央后會和中央旁小葉，部分纖維至中央前回）；

但是癢覺的傳導(dǎo)通路呢？

細(xì)扒癢覺傳導(dǎo)通路的研究，不僅少之又少，而且大多數(shù)觀點還處于猜測階段。比如科學(xué)家們就曾認(rèn)為，發(fā)癢是疼痛的一種形式，癢覺和痛覺共享同一個神經(jīng)傳導(dǎo)通路。

這個觀點直到2007年才被動搖，當(dāng)時孫衍剛團隊在《Nature》發(fā)表文章，通過敲除脊髓神經(jīng)元GRPR（胃泌素釋放肽受體）基因?qū)嶒?，使小鼠瘙癢反應(yīng)消失，卻發(fā)現(xiàn)疼痛反應(yīng)依然不受影響。這也就可以證明痛覺和癢覺是基于兩種不同的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑。這個研究同時也證明，脊髓GRPR神經(jīng)元在癢感覺信號傳導(dǎo)中起重要作用[2]。

雖然確定了痛覺和癢覺是兩種不同的感覺，但是科學(xué)家們?nèi)圆磺宄顾鐶RPR神經(jīng)元是如何將癢覺信號傳遞給大腦的。尤其是慢性瘙癢的治療研究，因缺乏對瘙癢機制的確切理解而進展緩慢，也讓癢感覺信號處理的機制研究成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點之一。

在最新的這項研究中，研究人員首先向小鼠皮下注射組胺和氯喹（兩種已知的致癢劑），采用免疫熒光染色和免疫組化染色方法，在小鼠臂旁核（PBN，位于腦干的神經(jīng)核團）神經(jīng)元中檢測到C-Fos基因表達(dá)的顯著上升。

C-Fos基因是一種即刻早期基因，是細(xì)胞在受外部刺激后最先表達(dá)的一組基因。小鼠臂旁核神經(jīng)元中C-Fos基因表達(dá)上升，說明神經(jīng)元活性上升，癢覺信號在傳遞到大腦之前，經(jīng)過了臂旁核。

A-C中白色亮區(qū)代表皮下注射生理鹽水（A）、組胺（B）、氯喹（C）2.5小時后臂旁核中c-Fos+神經(jīng)元，D為皮下注射生理鹽水、組胺、氯喹后PBN中c-Fos+神經(jīng)元數(shù)量對比

研究人員先是假設(shè)臂旁核神經(jīng)元與脊髓GRPR神經(jīng)元之間是直接聯(lián)系的。但是通過順行標(biāo)記GRPR神經(jīng)元選擇性表達(dá)的黃色熒光蛋白，發(fā)現(xiàn)在腦中包括臂旁核中，都很少檢測到黃色熒光蛋白的表達(dá)。

由此，研究人員假設(shè)脊髓GRPR神經(jīng)元與臂旁核神經(jīng)元之間還存在一種中間神經(jīng)元，即由脊髓投射到臂旁核的神經(jīng)元。

為了驗證假設(shè)，研究人員使用光遺傳學(xué)技術(shù)，將外源性光敏蛋白編碼基因?qū)爰顾鐶RPR神經(jīng)元，通過光纖照射操控細(xì)胞膜的超極化以及去極化，控制神經(jīng)元活動。

通過光刺激脊髓GRPR神經(jīng)元改變細(xì)胞膜電位，結(jié)果在脊髓向臂旁核的投射神經(jīng)元檢測到興奮性突觸后電位。這也就說明了脊髓GRPR神經(jīng)元的確是通過激活臂旁核投射神經(jīng)元（即前面假設(shè)的投射到臂旁核的神經(jīng)元），間接地向臂旁核傳遞癢覺信息。而且進一步研究也確定了脊髓GRPR神經(jīng)元與臂旁核投射神經(jīng)元之間是單突觸谷氨酸能連接。

電生理記錄顯示光誘發(fā)的興奮性突觸后電位，紅色為加入拮抗劑后電位抑制，下圖為統(tǒng)計圖

這也許能夠證明臂旁核“涉嫌”參與了癢覺信號的傳導(dǎo)，但并不能說臂旁核就一定是癢覺信號傳導(dǎo)的重要途徑點。

為了進行驗證，研究人員嘗試阻斷脊髓向臂旁核的傳導(dǎo)通路。通過光遺傳技術(shù)阻斷脊髓GRPR神經(jīng)元向臂旁核傳導(dǎo)的通路，結(jié)果觀察到組胺和氯喹引起的小鼠癢覺誘導(dǎo)的搔抓行為受到顯著抑制。

同樣地，研究人員也嘗試抑制臂旁核神經(jīng)元活動，以觀察對小鼠癢覺誘導(dǎo)的搔抓反應(yīng)的影響。抑制小鼠雙側(cè)臂旁核神經(jīng)元活性，也觀察到致癢劑誘發(fā)的小鼠搔抓行為受到明顯抑制。這就證明了臂旁核作為癢覺信號傳導(dǎo)“中轉(zhuǎn)站”的關(guān)鍵地位。

示意圖顯示了對于瘙癢信號處理至關(guān)重要的中樞神經(jīng)回路。表達(dá)GRPR的瘙癢介導(dǎo)性脊髓神經(jīng)元，通過谷氨酸能投射神經(jīng)元（PN）與臂旁核（PBN）連接。（圖片來自于孫衍剛實驗室官網(wǎng)）

文章表示，這一發(fā)現(xiàn)為進一步探索癢覺信號處理的解剖機制鋪平了道路，也為治療慢性瘙癢提供了潛在的靶標(biāo)。

大家覺得，以后會不會像“止疼藥”一樣，也會出現(xiàn)“止癢藥”呢？

參考資料：

[1] Mu D, Deng J, Liu K F, et al. A central neural circuit for itch sensation[J]. Science, 2017, 357(6352): 695-699.

[2] Yan-Gang S, Zhou-Feng C. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord[J]. Nature, 2007, 448(7154): 700.

[3] Sun Y G, Zhao Z Q, Meng X L, et al. Cellular basis of itch sensation[J]. Science, 2009, 325(5947): 1531-1534.