人類認識糖尿病距今已有上千年的歷史，但是一直到一百多年前才能真正通過檢測技術知曉機體的實際血糖數(shù)值。1908年，Benidict(班氏)對Fehling(斐林)試劑進行了改良，創(chuàng)建了第一個得到廣泛認可并應用于臨床的血糖測定方法^[1]。此后，隨著科學技術的不斷進步，血糖監(jiān)測技術取得了一系列突破性進展。目前，可以通過便攜式血糖儀檢測各個時間點的毛細血管血糖，隨時了解體內即刻血糖狀況，通過檢測HbA_1C與糖化白蛋白來反映既往2～3個月與2～3周的平均血糖(MBG)，為臨床降糖方案的制定、調整及評估提供了重要依據(jù)。然而，即便聯(lián)合采用上述方法仍然無法反映機體血糖變化的全貌，尤其是血糖上下震蕩的幅度-血糖波動。動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)技術的誕生，為在某一時間段內連續(xù)、全面、可靠地觀察患者的血糖信息提供了可能，是一項具有里程碑意義的進步。CGM技術于1999年由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，2002年進入中國^[2]。該技術與24 h動態(tài)心電圖及動態(tài)血壓作為三大臨床監(jiān)測系統(tǒng)已廣泛用于臨床醫(yī)療及疾病的發(fā)病機制與病理生理研究。

一、CGM技術簡介

1．CGM的原理及臨床適應證：

CGM的基本工作原理是通過置于皮下的葡萄糖感應器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度來反映機體的血糖水平。葡萄糖感應器含有葡萄糖氧化酶，可與皮下組織間液中的葡萄糖發(fā)生化學反應，所產生的電信號可被轉換成血糖值^[2]。CGM系統(tǒng)的血糖記錄間隔從1～15 min不等。在最近十幾年間隨著技術的進步，CGM系統(tǒng)不斷得到更新，整個系統(tǒng)裝置由繁變簡，設備由大變小，構件之間的連接從有線到無線。最初上市的CGM系統(tǒng)由葡萄糖感應器、線纜、血糖記錄器、信息提取器和分析軟件共5個部分組成，而最新上市的系統(tǒng)僅由帶有發(fā)射功能的葡萄糖感應器與分析軟件這兩部分構成。連續(xù)監(jiān)測的時間由原先3 d延長至現(xiàn)在的14 d。系統(tǒng)從需要指尖采血校正到不需校正，告別了傳統(tǒng)指尖采血帶來的痛苦和不便^[3]。

CGM結果的呈現(xiàn)分為回顧式與實時顯示，前者的特點是可以通過記錄佩戴者的血糖及活動情況如進餐、運動、工作和入睡等自動生成完整的血糖圖和統(tǒng)計值，不易受干擾，著重揭示血糖波動的客觀規(guī)律。因此主要適用于：(1)1型糖尿病患者；(2)需胰島素強化治療的2型糖尿病患者；(3)在自我血糖監(jiān)測指導下降糖的2型糖尿病患者仍出現(xiàn)如下情況之一者：無法解釋的嚴重低血糖/反復低血糖/無癥狀性低血糖/夜間低血糖、無法解釋的高血糖尤其是空腹高血糖、血糖波動大、對低血糖恐懼而刻意保持高血糖者；(4)妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠；(5)患者教育。實時CGM的特點是實時顯示血糖值及其變化趨勢，并具備血糖報警及預警功能，便于即時對病情進行干預，縮短血糖達標時間。其主要適用于：(1) HbA_1C<>_1C水平持續(xù)達標，且不增加低血糖發(fā)生風險；(2) HbA_1C≥7%，并有能力每日使用和操作儀器的兒童和青少年1型糖尿病患者；(3)有能力接近于每日使用的成人1型糖尿病患者；(4)住院胰島素治療的2型糖尿病患者；(5)圍手術期2型糖尿病患者；(6)非重癥監(jiān)護室使用胰島素治療的患者^[2]。

需要注意的是當機體血糖較為穩(wěn)定時，組織間液葡萄糖與血液葡萄糖的數(shù)值十分接近。但當體內血糖快速變化時，葡萄糖從毛細血管到組織間液的擴散存在5～20 min的時間差。因此采用CGM檢測的血糖值會有時間上的滯后^[4]。此外，在患者外周組織灌注不足的狀態(tài)下不建議應用CGM。

2．CGM的評估參數(shù)：

CGM在臨床上的適應證較為廣泛，其不僅可以體現(xiàn)血糖的平均水平，還可反映血糖波動的狀況，其獲得的信息主要包括日內血糖波動、日間血糖波動、餐后血糖波動及嚴重低血糖風險等。日內血糖波動的評估參數(shù)包括血糖標準差(SDBG)、血糖波動于某一范圍的時間百分數(shù)或曲線下面積、最大血糖波動幅度(LAGE)、M-值、平均血糖波動幅度(MAGE)等。其中MAGE是目前評價血糖波動的首選參數(shù)，通過'濾波'的方法，將振幅未超過一定閾值(通常以24 h MBG的1個SDBG作為閾值)的細小波動濾去，統(tǒng)計有效血糖波動的頻率。優(yōu)點在于其變化不依賴于血糖的整體水平，可以真正反映血糖波動的程度而不是離散特征。日間血糖波動的評估參數(shù)包括空腹血糖變異系數(shù)和日間血糖平均絕對差(MODD)等；餐后血糖波動的評估參數(shù)包括餐后血糖的峰值與達峰時間以及餐后血糖波動的幅度、曲線下面積增值(AUCpp)等；嚴重低血糖危險的評估參數(shù)包括低血糖指數(shù)等(表1)。

3．CGM的優(yōu)勢與社會成本效益：

傳統(tǒng)血糖監(jiān)測反映的是即時血糖，盡管導出的記錄可以回顧性地描述血糖譜，但血糖譜僅由少數(shù)血糖值組成，數(shù)據(jù)過于分散，只能部分反映患者血糖隨飲食、運動及藥物等事件的變化。CGM的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在可以像'電影'一般連續(xù)顯示機體的血糖變化，完整、準確地反映患者的血糖隨相應事件變化的情況，尤其是可以獲得血糖變化趨勢的數(shù)據(jù)，如變化的速率與方向等，使糖尿病管理方案的制定更具針對性，做到精準控糖。其生成的圖譜可以作為教材，有助于醫(yī)患溝通，開展糖尿病教育，幫助患者選擇健康的生活方式，提高治療的依從性。新型的CGM尚具備報警和預警功能，可以最大限度地避免和減少與血糖相關的不良事件發(fā)生。因此CGM可以彌補傳統(tǒng)血糖監(jiān)測的不足。

此外，有學者開展了相應的社會效益及衛(wèi)生經濟學研究。來自美國青少年糖尿病研究基金會CGM研究組(JDRF)的研究發(fā)現(xiàn)，對1型糖尿病患者隨訪6個月，以質量調整生命周(QALW)作為短期生命質量的評估指標，HbA_1C<>_1C>7%、年齡25歲以上的患者而言，隨訪6個月的數(shù)據(jù)顯示CGM會降低患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風險，失明、截肢、終末腎病的發(fā)病風險分別從14.56%、10.53%、4.41%降至12.00%、9.13%、2.37%。若以患者終生進行CGM作長期預測，其QALY平均提高0.6。每增加一單位的QALY，CGM所消耗的增量成本為100 000美元，遠遠低于目前的糖尿病治療方案的增量成本(109 000美元至297 000美元)^[5]。當然，還需要更多的大型前瞻性研究來進一步確定CGM在糖尿病管理中的經濟/效價比。

4．CGM結果的解讀及報告：

監(jiān)測結束并確認監(jiān)測數(shù)據(jù)有效后即可分析血糖的波動規(guī)律和趨勢，盡量查找可能引發(fā)血糖異常波動的原因。每次監(jiān)測數(shù)據(jù)僅僅是反映既往某一個時間段的血糖情況，因此分析數(shù)據(jù)時不能將該時間窗擴大化。通常采用'三步法'分析解讀動態(tài)血糖圖譜及數(shù)據(jù)。(1)觀察夜間血糖：是從晚上最后一次進餐或零食對血糖不再有影響的時間開始，通常是指午夜到清晨6∶00。首先確定有無低血糖，如果患者出現(xiàn)低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)，則應先糾正低血糖，再進行后續(xù)評估。如未發(fā)生低血糖則進入第二步，即確定是否發(fā)生高血糖。若出現(xiàn)高血糖，則有可能是胰島素不足或治療不充分所致，需相應增加降糖藥。(2)觀察餐前血糖：先觀察有否低血糖，如有發(fā)生，要對相應餐食的量及成分、降糖藥物、運動等進行分析，查找原因。一旦發(fā)現(xiàn)餐前低血糖，應糾正后再進行后續(xù)評估。如果無低血糖僅存在高血糖，同樣參照以上因素考慮。早餐前的高血糖尚要考慮黎明現(xiàn)象。(3)觀察餐后血糖：先觀察有否低血糖，如有發(fā)生，亦是糾正低血糖后再重新考慮。如果僅出現(xiàn)高血糖則要分析飲食、運動及藥物等因素。

CGM的報告由三部分組成：(1)一般項目：受試者的基本信息、臨床診斷、報告的醫(yī)護人員簽名及報告日期。(2)CGM結果：包括每日MBG、SDBG、血糖最高值、最低值。每日血糖大于等于某一數(shù)值的時間及百分比，數(shù)值可以根據(jù)臨床需要進行設置，如血糖≥7.8 mmol/L、≥10.0 mmol/L及≥11.1 mmol/L的時間及百分比。每日血糖≤3.9 mmol/L及≤2.8 mmol/L的時間及百分比。使用表格形式列出血糖水平、血糖波動參數(shù)、血糖控制目標范圍、高血糖和低血糖的時間及百分比。(3)CGM提示：包括整個監(jiān)測期間的血糖結果^[2]。

二、CGM的臨床應用

1．正常參考值及與HbA_1C的對應關系：

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院于2007年10月至2008年7月牽頭開展了'中國人CGM參數(shù)正常參考值的建立'的全國多中心協(xié)作研究，應用CGM系統(tǒng)對全國10家醫(yī)院20～69歲的434名健康者進行為期3 d的血糖監(jiān)測，為了排除混雜因素，入選的研究對象均經口服葡萄糖耐量試驗確定為正常糖耐量者，同時血壓、血脂及體重指數(shù)亦都在正常范圍內。通過數(shù)據(jù)分析，將以下指標作為中國人CGM正常參考值的標準：24 h CGM的MBG<6.6 mmol/l，血糖≥7.8="" mmol/l及≤3.9=""><17%(4 h)、12%(3=""><3.9><1.4>^[6]。此后，國外學者在高加索人、亞裔、非裔及西班牙裔等不同種族中也建立了CGM的正常參考值范圍，24 h的MBG大約為5.0～6.0 mmol/L^[7,8,9]。

長久以來，在臨床工作中通常將HbA_1C作為評估糖尿病患者血糖控制的金標準。為了建立由CGM測得的24 h MBG與HbA_1C之間的對應關系，本研究組開展了全國多中心研究，納入不同糖代謝人群包括正常糖調節(jié)121名、糖耐量受損209例及新診斷2型糖尿病343例，結果發(fā)現(xiàn)CGM的24 h MBG分別在6.6、7.2和7.8 mmol/L時，相對應的HbA_1C分別為6.0%、6.5%和7.0%^[10]。上述監(jiān)測指標的有機結合及對應關系的建立，為臨床醫(yī)師調整降糖措施提供了便捷的依據(jù)。

2．高血糖人群的血糖波動譜：

本研究組在建立了中國人CGM正常參考值之后，為了解高血糖人群的血糖概貌，應用CGMS分別對正常糖調節(jié)、糖耐量受損及新診斷2型糖尿病者進行了監(jiān)測。結果發(fā)現(xiàn)糖調節(jié)正常者的空腹血糖通常波動于3.9～5.6 mmol/L，進餐后1 h內血糖濃度達到高峰，但幾乎不超過7.8 mmol/L，并于2～3 h內回到餐前水平。其MAGE及MODD分別在2.0 mmol/L及0.8 mmol/L左右。糖調節(jié)受損者的MAGE可比糖耐量正常者升高50%，但MODD尚無顯著變化。至糖尿病階段，MAGE進一步加大，同時伴有MODD的顯著增加，其日內及日間的血糖波動約為糖耐量正常者的3倍和2.5倍。由于早時相胰島素分泌缺失，2型糖尿病患者餐后血糖過度升高并持續(xù)較長時間，餐后急性高血糖以早餐最為明顯^[11]。由此可見，即便都是高血糖人群，血糖增高的程度不同，其血糖波動的模式也各有特點。

3．評估糖尿病的干預療效：

應用CGM可以評價糖尿病患者干預前后的療效，尤其是血糖波動情況。眾所周知，不同類型降糖藥物的作用機制各不相同。根據(jù)新診斷2型糖尿病患者早、晚餐后血糖波動顯著高于午餐后的特點，本研究組設計了相應干預研究。入選40例HbA_1C介于7%～9.8%之間的新診斷2型糖尿病患者并隨機分組，分別給予格列吡嗪控釋片單藥治療(5 mg，每日1次口服)或格列吡嗪控釋片和阿卡波糖聯(lián)合治療(格列吡嗪：5 mg，每日1次口服；阿卡波糖：50 mg，早晚餐時每日2次口服)，持續(xù)8周。治療前后給患者佩戴CGM系統(tǒng)，結果發(fā)現(xiàn)，治療后2組的HbA_1C、24 hMBG、MAGE、AUCpp等都有顯著改善。MAGE、MODD、AUCpp等血糖波動指標的改善程度上，聯(lián)合治療組較單藥治療組更顯著，而2組HbA_1C、糖化白蛋白的改善沒有顯著差異。提示格列吡嗪控釋片單藥治療或聯(lián)合阿卡波糖治療均可顯著降低新診斷2型糖尿病患者整體血糖水平及日內血糖波動；而聯(lián)合治療的療效更為顯著，并且尚可減少日間血糖波動^[12]。隨后在一項多中心研究中進一步比較非磺脲類胰島素促泌劑(那格列奈)與阿卡波糖對餐后血糖波動作用的差異。共入選103例既往未曾使用降糖藥物治療的2型糖尿病患者(HbA_1C介于6.5%～9.0%)。隨機分組后分別接受那格列奈(120 mg，每日3次口服)或阿卡波糖(50 mg，每日3次，進餐時口服)治療。使用CGM系統(tǒng)計算AUCpp、MAGE、SDBG、MODD和24 h MBG等。同時測定患者的糖化白蛋白以及血清胰島素水平。結果顯示，那格列奈與阿卡波糖組的AUCpp、24 h MBG以及糖化白蛋白均有顯著降低，但2組間比較未見明顯差異。那格列奈組患者餐后30 min、120 min的胰島素水平較基線明顯增加，而阿卡波糖組患者餐后30 min、120 min的胰島素水平顯著降低。表明那格列奈與阿卡波糖作為2型糖尿病患者的初始降糖藥物，其降低餐后血糖波動的作用相當^[13]。此后針對已知糖尿病患者開展了一項多中心、隨機、開放、平行對照研究，應用CGM系統(tǒng)比較基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療與預混胰島素每日2次皮下注射治療對血糖波動的影響。在8家醫(yī)院共納入102例口服降糖藥≥3個月血糖控制不佳(空腹血糖≥7.0 mmol/L，7.5%<>_1C≤10%)的2型糖尿病患者，按照1∶1的比例隨機分配到研究組(格列齊特緩釋片聯(lián)合甘精胰島素)和對照組(預混胰島素每日早晚2次皮下注射)治療12周。結果發(fā)現(xiàn)格列齊特緩釋片聯(lián)合甘精胰島素治療組較預混胰島素單藥治療組能更平穩(wěn)降低24 h MBG水平，低血糖及嚴重低血糖發(fā)生率更少，患者體重增加程度更輕，依從性更好，在降低MAGE方面2組間無明顯差異。說明長效磺脲類藥物聯(lián)合基礎胰島素治療，即每日服用1次藥、注射1次胰島素的方案不僅可以有效控糖，而且在臨床的可實施性更好^[14]。

近年來興起的代謝手術已成為治療肥胖2型糖尿病的新方法。本研究組對43例接受胃轉流手術(RYGB)的2型糖尿病患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)術后有27例(62.8%)患者達到《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》推薦的糖尿病緩解標準，即術后僅以生活方式干預可使空腹血糖≤5.6 mmol/L、HbA_1C≤6.5%，但手術前后MAGE無明顯差異。術后僅8例(19%)既達到上述指南推薦的糖尿病緩解標準，又使MAGE恢復到正常范圍。表明盡管RYGB是目前臨床應用最廣泛的代謝手術術式，能使大部分患者的空腹血糖及HbA_1C達標，但其在血糖波動的改善方面仍存在明顯不足和缺陷。在實際工作中要關注血糖及其波動的'雙重緩解'^[15]。

4．糖尿病并發(fā)癥及其發(fā)病機制的研究：

管理血糖的最終目的在于預防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，提高生存質量。已有研究表明，除了持續(xù)高血糖，血糖波動與慢性并發(fā)癥的關系更為密切。本研究組既往對176例HbA_1C<>_1C<6.5%的2型糖尿病患者其血糖波動的幅度可以不同，超過1>^[16]。此后，在216例2型糖尿病患者中，運用顱頸部磁共振血管成像(MRA)技術判斷已發(fā)生動脈粥樣硬化性狹窄的程度，并通過頸動脈超聲測量頸動脈內中膜厚度(C-IMT)作為MRA顯示無狹窄形成的患者中評估早期亞臨床動脈粥樣硬化的指標，從而探查早期和進展期動脈粥樣硬化的情況，同時對入組患者行3 d的CGM。結果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的危險因素包括年齡、血壓、MBG與顱頸部MRA所示的動脈粥樣硬化性狹窄的形成密切相關，未見到血糖波動的影響；而在顱頸部MRA結果陰性的患者中，SDBG和MAGE與C-IMT顯著正相關，提示血糖波動與早期臨床動脈粥樣硬化密切相關^[17]。因此，在臨床工作中，僅僅關注點血糖及HbA_1C達標是不夠的，還要兼顧波動，做到持續(xù)平穩(wěn)控制血糖。

氧化應激是糖尿病慢性并發(fā)癥的共同發(fā)病機制。有學者采用CGM開展研究，以血8-異前列腺素F2α作為氧化應激的評估指標，結果發(fā)現(xiàn)在正常糖耐量、糖耐量異常及2型糖尿病人群中，血8-異前列腺素F2α水平遞增，且血8-異前列腺素F2α與血糖波動指標MAGE呈正相關，提示血糖水平的波動與氧化應激相關^[18,19]。

5．在伴有血糖變化疾病中的應用：

鑒于CGM可以提供較為直觀且完整的血糖信息，因此亦可用于伴有血糖明顯波動的特殊疾病人群。本研究組在類固醇糖尿病患者中進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其血糖變化具有自身特點，部分患者表現(xiàn)出午后嚴重高血糖及空腹低血糖。胰島素瘤患者常常會出現(xiàn)反復發(fā)作的持續(xù)低血糖及頻繁進餐所致的高血糖。多囊卵巢綜合征患者由于存在胰島素抵抗，即便處于糖耐量正常階段，此類患者已出現(xiàn)餐后血糖波動模式的改變，即三餐后血糖的達峰時間延遲且早餐后的餐后血糖波動幅度增大。有國內學者研究采用質子磁共振波譜評估了35名正常糖耐量者的肝臟脂肪含量，同時進行了CGM，結果發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪含量的增加首先影響了夜間血糖及空腹血糖，這一表現(xiàn)可能與肝臟的胰島素抵抗有關^[20]。

總之，CGM技術為我們提供了豐富的血糖信息和機體的血糖波動模式，尤其是可以探測到不易被感知的高血糖和低血糖。因其具備報警和預警功能，可以最大限度地避免和減少與血糖相關的不良事件發(fā)生，加速血糖達標，是其他檢測方法無以替代的。臨床借助此項技術可以評價糖尿病的干預效果，提高對糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制的認識，尋找其他影響機體糖代謝疾病的規(guī)律，為真正做到個體化精準降糖提供技術支撐。

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