揭秘動脈粥樣硬化形成機理，這種生物藥能讓粥樣斑塊消失的無影無蹤！

前一篇《不同酶類藥物都能治療結核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理！》（如理解本文困難，就補習前文）點擊量僅過百，標題不靚吧！這篇亮瞎眼，揭秘為什么“動脈粥樣硬化”，干貨滿滿??！開講前說明一下：對于動脈粥樣硬化與心肌梗死、腦梗死等疾病的因果關系文中不再表述。

1.動脈粥樣硬化形成機理的主流學說

目前動脈粥樣硬化發(fā)病機理主流學說有內皮損傷反應學說、炎癥反應學說、脂質浸潤學說、平滑肌細胞克隆學說及血栓形成學說等，目前研究較多的是內皮損傷學說和炎癥反應學說。

近年來多數(shù)學者支持內皮損傷反應學說，認為：多種因素（包括化學的、免疫的、病原生物的、血流動力學的等）刺激動脈內皮細胞是始動原因，刺激使動脈內膜的平滑性和完整性受到破壞，造成內皮細胞發(fā)生功能性（如通透性和分泌功能等）和器質性（剝脫）的改變和再修復，血小板和白細胞粘附內壁，通透性升高后，低密度脂蛋白（LDL）、白細胞等滲透至管壁下，并分泌釋放多種細胞因子，刺激形成淋巴細胞和炎癥效應， 刺激形成巨噬細胞及變成泡沫細胞，激活內皮細胞和中層平滑肌細胞，大量增殖和改變表形的平滑肌細胞從中膜遷移至內膜，聚集在壞死泡沫細胞脂池周圍，并合成膠原纖維、彈力纖維等細胞外基質，以纖維帽樣包繞脂池，最終形成典型的粥樣硬化斑塊。高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、吸煙等是動脈內皮功能損傷最重要的危險因素，如果采取降血壓、降血脂、降血糖、減肥、戒煙等措施，控制動脈內皮細胞損傷因素，則動脈粥樣硬化病變可以控制進展。在高血壓、高血脂、體重指數(shù)、吸煙等的流行病學等研究中，Endo-PAT指數(shù)值（RHI）與多種心血管危險因素之間存在明顯負相關，支持了血管內皮損傷反應學說。

該學說認為：血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年齡等是主要危險因素，這些危險因素長期作用損傷動脈內膜的完整性和功能性，使單核細胞粘附移入內膜下轉變?yōu)榫奘杉毎?，進而巨噬細胞分泌各種細胞因子和導致炎癥反應，發(fā)展為泡沫細胞并逐步形成粥樣斑塊。病原微生物感染可能是炎癥反應的誘發(fā)始因，抗原免疫反應導致內皮功能紊亂，多種炎癥因子表達增加，加重局部炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。誘發(fā)因素、危險因素與自身抗原、炎癥因子等相互作用又進一步刺激巨噬細胞和淋巴細胞分泌促凝血因子、蛋白酶等，造成斑塊破裂和血栓形成。PROVE IT-TIMI22研究結果顯示，單純降低LDL或單純抗炎不能很好地改善預后，同時降血脂和抗炎的預后最好，證明動脈粥樣硬化的發(fā)病不僅是血脂問題，還有炎癥作用因素，這也支持了炎癥反應學說。

血管內皮損傷反應學說是炎癥觀點，與炎癥免疫學說有部分重疊，血管內皮損傷反應學說強調的是斑塊形成原因，炎癥免疫學說強調的是斑塊破壞結果，即動脈粥樣硬化斑塊如何從穩(wěn)定斑塊變成不穩(wěn)定斑塊，直到斑塊破裂。

該學說認為：血液中脂質水平增高，滲透到血管壁內，動脈內皮下LDL等脂質顆粒的蓄積和修飾，單核細胞的粘附和遷移，泡沫細胞形成、死亡并形成脂池。血脂是可以干預的最重要的危險因素，如果降低血LDL濃度，減少LDL等脂質顆粒在內皮下的沉積，則動脈粥樣硬化病變可以控制進展。他汀類藥物臨床試驗研究中，LDL水平與冠心病事件的直線正相關，支持了脂質浸潤學說。

該學說認為：動脈粥樣硬化每個斑塊是由一個中膜平滑肌細胞突變產生子代細胞遷移入內膜，分裂增殖演變而成，類似于良性平滑肌瘤的形成。誘發(fā)平滑肌細胞突變的原因可能是病毒或其他致突變化學物質。目前研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)粥樣斑塊內的平滑肌細胞，未顯示出其像腫瘤一樣無限增殖特性。同時，新生內膜中的平滑肌細胞，在其表型和基因表達方面都不同于中膜平滑肌細胞，可能來源于骨髓、血管外膜、血管內皮、骨骼肌和外周血單核細胞等，所以這些研究結果并不支持平滑肌細胞克隆學說。

該學說認為：血管內皮細胞受損其纖溶功能減弱，對附壁血栓溶解性降低，動脈內膜表面局部凝血和形成血栓，血栓被新增的內皮細胞覆蓋而合并入動脈壁，包含血小板、白細胞和脂質的血栓崩解后釋放出脂質和其他活性因子，緩慢形成粥樣斑塊。多年研究表明，斑塊是緩慢形成的，出現(xiàn)血栓則在中后期，現(xiàn)已不支持血栓形成學說。

2.動脈粥樣硬化形成機理的“淋巴管微循環(huán)障礙假說”

讀者可找到《淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說研究》[1]這篇碩士論文研讀，該假說認為：動脈外膜淋巴微循環(huán)障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動因素之一。論文作者提出：“解剖學上的血管滋養(yǎng)系統(tǒng)在動脈粥樣硬化病理學上的作用一直未受到重視”，“為什么動脈粥樣硬化只發(fā)生在具有滋養(yǎng)血管、滋養(yǎng)淋巴管所組成的滋養(yǎng)系統(tǒng)的大、中動脈而不發(fā)生在無滋養(yǎng)系統(tǒng)的小動脈，小動脈發(fā)生的是動脈纖維性硬化”，“依據(jù)內皮損傷反應學說、炎癥反應學說和脂質浸潤學說所研發(fā)的預防和治療動脈粥樣硬化藥物，只能延緩或控制進展，不能治本和逆轉病變”。

3.我對動脈粥樣硬化形成機理的理解

首先，作者贊同“淋巴管微循環(huán)障礙假說”，然后，基于這個假說，再回過頭來考察內皮損傷反應學說、炎癥反應學說和脂質浸潤學說，我發(fā)現(xiàn)一個問題：斑塊中的大量脂質是從損傷內膜滲入中膜層？還是從血管外膜滋養(yǎng)毛細血管的血漿中滲入中膜層？主流學說中語焉不詳或者認為是從內膜滲入，這是主流學說的關鍵缺陷。如果從微循環(huán)生理和病理角度看，脂質斑塊淤積就很容易理解了。

下面作者將淋巴管微循環(huán)障礙假說與內皮損傷反應學說、炎癥反應學說、脂質浸潤學說相互貫通，并根據(jù)淋巴管通路轉運HDL的代謝生理[2]，簡述我對動脈粥樣硬化形成機理的理解和推測，大體為五個步驟：

第一步，病原微生物、外源化學物或自身抗原主要從滋養(yǎng)毛細血管進入血管壁組織中，引發(fā)強烈炎癥免疫反應，這是誘發(fā)始因；

第二步，由于組織微循環(huán)防止病原擴散機制，猶如淋巴結發(fā)炎腫脹，機體啟動“關門捉賊”、“甕中捉鱉”模式，炎癥部位的細動脈和毛細血管擴張通透，細靜脈和毛細淋巴管盲端通道主動或被動收縮關閉，淋巴細胞和巨噬細胞從血管進入組織液，努力消滅和清除組織液中的病原微生物、自身抗原、外源化學物及受損凋亡細胞。始發(fā)炎癥預后有兩種情況：第一種情況是誘發(fā)始因被徹底降解清除，炎癥及時消退，細靜脈和毛細淋巴管盲端通道復通，組織液中脂質以高密度脂蛋白（HDL）顆粒形式順利通過淋巴管回流到靜脈中。第二種情況是誘發(fā)始因或靶抗原不能被降解清除，局部組織轉為慢性炎癥，毛細淋巴管盲端通道不能復通，甚至被纖維蛋白、免疫復合物加以堵塞，高密度脂蛋白的淋巴回流受阻；

第三步，由于中膜中難以降解的抗原抗體免疫復合物或靶抗原始終存在，血管壁慢性炎癥遷延不愈，毛細淋巴管盲端通道始終關閉被堵，毛細血管增生和滲透性加大，更多的白細胞、補體等從血漿滲入中膜組織液中，此時炎癥免疫級聯(lián)反應進入惡性循環(huán)模式，這種情形可能與遺傳易感性有關，也就是只會開啟“打怪模式”，不會關閉；

第四步，炎癥免疫反應處于惡性循環(huán)模式下，巨噬細胞不斷吞噬組織液中的脂質并成為泡沫細胞，脂質進一步淤積，內壓增大，脂池只能向薄弱的內膜方向拱翹凸出。動脈血管內膜向心撐大，內膜細胞間隙增大，加之血流動力學沖擊等，毛細血管、平滑肌細胞在內膜增生，并分泌膠原纖維、彈力纖維等細胞外基質，以纖維帽樣包繞脂池，形成典型的粥樣硬化斑塊。就像雨水滲透到路基下，路面出現(xiàn)鼓包和裂縫，或者墻內水管滲漏導致墻面起鼓和開裂；

第五步，高密度脂蛋白和淋巴回流仍然受阻，脂池繼續(xù)增大，斑塊內毛細血管繼續(xù)不穩(wěn)定增生，被血流動力沖擊的纖維帽變薄脆弱，成為易損斑塊，斑塊內不穩(wěn)定毛細血管的破裂導致纖維蛋白凝結，易損斑塊纖維帽破裂引起血栓形成及脫落，最后導致急性心肌梗死、急性腦梗死等。就像路面險情中鼓包翻漿，或壩基險情中的管涌流土。

4.基于“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說”的動脈粥樣硬化治療藥物

如果動脈粥樣硬化的關鍵病理是“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙”，那么就可以用“穿腸通絡蛋白酶”來治療?；仡櫱拔摹恫煌割愃幬锒寄苤委熃Y核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理！》，作者推測“微循環(huán)障礙中淋巴管回流受阻”是慢性炎癥的病理關鍵，治療原則如大禹治水，宜疏不宜堵，提出采用治療指數(shù)（安全性）和生物利用度（腸道吸收效率）都很高的“穿腸蛋白酶”治療慢病炎癥。因為，“穿腸通絡蛋白酶”可以轉運到組織液中，既能降解抗原抗體免疫復合物或靶抗原等致炎分子，阻斷惡性循環(huán)的炎癥免疫級聯(lián)反應，又能降解淤滯在組織細胞外間隙的交聯(lián)蛋白復合物（纖維蛋白、膠原蛋白、脂蛋白、糖蛋白等交聯(lián)大分子不溶物），使微淋巴通道回流正常。

5. HDL水平是反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的直接指標

正常生理下，HDL將各組織的膽固醇帶回肝臟代謝，在膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導下，膽固醇從HDL轉移到LDL中 [3]，然后HDL通過血循環(huán)再利用。正常生理下或身體健康時，成年男女LDL/HDL比值約2.0～2.2，攝入食物中的膽固醇增加，LDL和HDL的濃度會同時增加，但LDL/HDL比值幾乎沒有什么變化。當人體多組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙時，HDL轉運及再利用受阻，LDL/HDL比值會升高。LDL/HDL比值與心血管病發(fā)病率正相關，比值＜3.3時，發(fā)生心血管病的危險不大；當比值在3.3～3.7時，發(fā)生心血管病的危險明顯增加；當比值達到3.7～4.3時，心血管病的死亡率達到最高值。

他汀類藥物能有效降低LDL，但不能升高HDL。貝特類、煙酸和膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑等藥物能低幅度升高HDL，但不能降低心血管病風險?？诜ńj酶類藥物，消除微循環(huán)炎癥，使淋巴回流復通，HDL轉運及再利用順暢，血漿HDL也就會升高到正常水平。血漿HDL是直接反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的指標，也可能是反映早期腫瘤風險的指標。

6.多器官組織的微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙

毛細淋巴管是將組織液中大分子物質轉運出的單向通道，如果組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙，導致大分子蛋白、載脂蛋白（HDL直徑約13nm、LDL直徑約22nm）、胞外囊泡（胰島素囊泡直徑＞30 nm）等轉運受阻（就像貨船在礁石中擱淺）。不同器官組織有不同病理表現(xiàn)，如：動脈粥樣硬化斑塊、非酒精性脂肪肝、脂肪異位沉積、肝肺胰腎纖維化等。特別指出的是：胰腺慢性炎癥及纖維化，淋巴回流受阻，胰島素囊泡淤滯，胰島B細胞衰減，血漿中胰島素濃度降低，就會導致2型糖尿病進展（被引0次）[4]。

7.中藥通心絡膠囊治療動脈粥樣硬化的臨床線索

中藥通心絡膠囊治療動脈粥樣硬化的臨床試驗較多，主要是通心絡膠囊單用、通心絡膠囊聯(lián)用他汀類、通心絡膠囊聯(lián)用阿司匹林等?？偨Y試驗結果，主要有以下幾點：第一，通心絡膠囊能使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定及緩慢消退；第二，通心絡膠囊達到療效的服用療程較長，有的長達3年；第三，通心絡膠囊有一些副作用（15%以內），主要是胃腸道不適、噯氣異味和過敏，異味是水蛭令人欲嘔的腥味。

6.拓展思考

6.1蛇毒纖溶酶、蚓激酶等對動脈粥樣硬化斑塊有穩(wěn)定及一定的消退作用，但這類酶的結構和藥效不甚理想，需要尋找成藥性更好、更易于生產的酶分子。這將是一條全新的生物學路徑，但有成熟的酶技術可利用。

6.2當前臨床上將通心絡膠囊、蚓激酶、蛇毒纖溶酶等用于治療急性腦梗死、急性心肌梗死，這是藥物用途或適應癥誤區(qū)。口服通絡酶類藥物最適合用于治療微循環(huán)炎癥及淋巴回流障礙所致的慢病，治法是“宜疏不宜堵”、“慢病緩治”，清代葉天士謂“新邪宜急散，宿邪宜緩攻”，療程控制在6-12個月為宜（也可能更短一些），治愈后則可停藥。一旦動脈粥樣硬化斑塊逆轉或完全消退，也就沒有不必擔心急性腦梗死、急性心肌梗死，更不要說介入支架了（這篇文章解讀了一半的冠心病病理）。

6.3作者認為：“蟲類通絡藥”的關鍵活性成分是“穿腸蛋白酶”，但有效酶類成分含量低或所含有效酶類分子的藥效一般。要徹底解決這個問題或者“彎道超車”，必須走現(xiàn)代化中藥和生物制藥之路，根據(jù)“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說”，立項研發(fā)安全高效的口服通絡酶類藥物。對投資而言，這類藥的研發(fā)成功率很高，研發(fā)思路見《我的終結冠心病方案：因為有一種蛋白酶叫“穿腸蛋白”》。

本文作者：施忠輝

2017年3月6日

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參考文獻：

[1]翁素晶.淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學，2009.

[2] Martel C， RandolphGJ. Atherosclerosis and transit of HDL through the lymphatic vasculature. Current atherosclerosis reports. 2013;15(9):354.

[3] Zhang L， Yan F， Zhang S， etal. Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl estertransfer protein. Nature ChemicalBiology. 2012;8:342–349.

[4]王保芝.胰島多肽激素分泌形式和轉運途徑與2型糖尿病關系的新探索[D].石家莊:河北醫(yī)科大學，2002.