神經內分泌細胞腫瘤是指包括一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤。它們都具有許多共同的特征，包括有確定的病理學特點、能分泌生物活性肽、表達神經內分泌標志物如神經元特異性烯化醇和嗜鉻粒蛋白A等。近三十年SEER數據庫數據顯示神經內分泌腫瘤發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，美國自1973年到2004年NETs的年齡調整發(fā)病率由1.09/10萬上升至5.25/10萬。神經內分泌細胞腫瘤最常見于消化道（60%～70%），其次是呼吸道（近30%）。不同原發(fā)部位的神經內分泌腫瘤以及不同腫瘤分化程度、分級、腫瘤分期的預后有明顯差別，這高度提示神經內分泌腫瘤是一類異質性很強的疾病譜。本文對支氣管肺神經內分泌癌（BP-NET）的診斷和治療進展進行簡要概述，小細胞肺癌在此不做主要表述。

支氣管肺神經內分泌癌（BP-NET）包括低級別的典型類癌(TC)、中等級別的不典型類癌(AC) 以及另外兩種高級別腫瘤，大細胞神經內分泌癌(LCNEC) 和小細胞肺癌(SCLC)。TC、AC和LCNEC分別約占肺部惡性腫瘤的1%～2%、0.1%～0.2%、2%～5%。TC、AC在流行病學、基因譜、臨床表現及預后均與LCNEC 和SCLC有較大差異，因此，類癌和后兩種高級別腫瘤應該代表兩種生物學行為獨立的實體瘤。可能是由于BP-NET發(fā)病率低，以往缺乏大型的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗等高級別循證醫(yī)學證據，大多數證據來源于文獻報道、病例報道或小樣本的回顧性研究，而且大多數臨床研究入組病例來源于不同原發(fā)部位的NETs，因此目前BP-NET最佳的治療模式仍然不清楚。

臨床表現

類癌常發(fā)生于40～50歲之間，無性別差異，與吸煙關系不明確。幾乎一半的類癌在診斷時是無癥狀的，中央型多見，典型的臨床癥狀通常表現為呼吸困難、咳血、咳嗽和氣道阻塞癥狀。在確診時，TC患者約5%～15%出現淋巴結轉移、3%遠處轉移，AC患者約有40%～50%出現淋巴結轉移、20%有遠處轉移。兩者類癌綜合征均罕見，通常發(fā)生于肝轉移病例，Cushing綜合征可能出現。

LCNEC發(fā)病的中位年齡為60歲，常見于男性，多有吸煙史。外周型常見大約24%無任何癥狀，胸痛為常見癥狀，咳血、呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱及體重減輕。異位激素分泌和副癌綜合征較為少見。

約有5%的TC、AC可能為家族性神經內分泌腫瘤綜合征多發(fā)性神經內分泌瘤1型（MEN1）的表現之一，但LCNEC、SCLC無發(fā)現伴隨MEN1。

病理診斷及分期

病理診斷 SCLC、AC、TC大部分的診斷可根據形態(tài)學診斷，而LCNEC診斷上則考慮借助免疫組化及電鏡。在免疫組化診斷中，BP-NET最常用的神經內分泌標志為嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56(N-CAM)，通常呈彌漫強陽性。目前診斷一般采用2004 WHO肺腫瘤分類，根據核分裂像數和是否存在壞死區(qū)分TC和AC，TC核分裂像 ＜2個/10HPF且無壞死，AC核分裂像2～10個/10HPF。因大多數肺癌是通過活檢的小標本診斷的，而小標本可能沒有足夠的腫瘤細胞來計數，同時評估腫瘤的生長方式也困難，因此，在診斷的重復性上，是有一定困難的，特別是AC和LCNEC。

考慮到臨床的實用性，一些研究探討了BP-NET的新分類和分級，但目前未達成共識。Moran于2009年提出BP-NET分級如下：G1：低級別神經內分泌癌，核分裂像＜3個/10HPF；G2：中級別神經內分泌癌，核分裂像3～10個/10HPF；G3：高級別神經內分泌癌，包括SCLC(常見的神經內分泌標志陽性，核分裂像數>10個/10HPF)、LCNEC(滿足神經內分泌形態(tài)特征，至少有1個神經內分泌標志陽性)。Moran提出的分類實際是WHO 2004分類的延伸。另外，Rindi等2013年借鑒胃腸胰神經內分泌腫瘤的最新分級將BP-NET根據核分裂像數、壞死、Ki-67增殖指數分為G1、G2、G3。

分期 既往類癌、LCNEC無單獨的分期系統(tǒng)，一直采用TNM分期，近期IASLC、SEER兩大數據庫的數據分析提示TNM分期能很好提示類癌的預后。影像學診斷方面，約80%低-中級別BP-NET表達生長抑素受體，生長抑素受體顯像（銦111標記的奧曲肽掃描）有較好的靈敏度和特異性；18F-FDG-PET對BP-NET的診斷敏感度差異很大，可能與腫瘤分級有關，高級別敏感度高，低級別敏感度差；68Ga-DOTATOCPET在低級別BP-NET診斷價值明顯優(yōu)于PET/CT。

類癌治療

手術 手術是類癌的主要治療手段。術后TC的5年及10年生存期可達90%，AC為70%、50%。一些回顧性臨床研究數據表明：TC首先考慮保守性手術（包括袖式、楔形、肺段切除），即使是一些淋巴結有轉移的病例。縱膈淋巴結清掃在TC的治療中意義不明，但若手術過程中條件允許應盡可能進行淋巴結采樣以明確分期。由于AC淋巴結轉移率較高，應考慮給予根治性切除，淋巴結清掃對于淋巴結陽性的AC非常必要。

化療 術后輔助化療常常被使用于那些淋巴結侵犯的病例，但目前均缺乏高級證據。在進展期的類癌研究中，人們探索了幾種化療藥物如阿霉素、5-FU、達卡巴肼、順鉑、VP-16 、替莫唑胺，其ORR率僅20%～30%。聯合化療一般是以鉑類或以鏈唑霉素為基礎的，但目前隨機對照臨床試驗數據較少。一項三期隨機對照實驗評估阿霉素及鏈唑霉素聯合5-FU對肺類癌的的療效，兩種方案有效率均不超過20%，鏈唑霉素聯合5-FU改善了OS，但RR率及PFS無明顯差異。生長抑素類似物如奧曲肽、緩釋奧曲肽已經證實在一些存在類癌綜合征的類癌治療中有效，但在無類癌綜合征的類癌中，仍存在爭議。

靶向治療 靶向治療在肺神經內分泌腫瘤中未被很好的評估，因為研究所涉及的病例均有限。Rickman等研究表明肺類癌罕見EGFR、KRAS突變，但部分基礎實驗提示厄洛替尼可通過EGFR通路抑制類癌細胞株的增殖，提示厄洛替尼可能有潛在的治療作用。舒尼替尼在雖在胰腺內分泌瘤當中取得了一定療效，但在支氣管肺神經內分泌腫瘤中療效未證實。值得一提的是，三期臨床試驗RADIANT-2評估依維莫斯聯合長效奧曲肽對比安慰劑聯合長效奧曲肽在類癌中的治療療效及安全性，其中肺類癌亞組分析（N=44）結果顯示，試驗組PFS達13.6月，而對照組僅5.6月。

全面系統(tǒng)闡明類癌基因譜有助于進一步篩選有效治療靶點。2014年ASCO一項大樣本回顧分析了支氣管肺NETs細胞增殖信號途徑常見驅動基因的異常，與肺腺癌相比，類癌增殖信號途徑的驅動基因突變率非常低。另外，一項全基因組測序研究表明：肺類癌基因譜明顯區(qū)別于SCLC、LCENC，RB1、P53突變罕見，且染色體重塑相關基因突變成為高頻事件，這一研究將成為類癌靶向治療的新起點。

大細胞神經內分泌癌的治療

手術與輔助化療 早期的LCNEC，一般給予根治性切除。LCNEC術后5年OS較低，即使是I期的LCNEC患者，也只有27%～67%。LCNEC具有小細胞肺癌的特性，預后不良，但WHO將其作為大細胞癌的一種變異，將其歸為NSCLC。多數研究認為，術后輔助化療對于是LCNEC必要的，另外，綜合一些小樣本前瞻性研究，提示以鉑類為主的術前新輔助化療可使可手術的LCNEC獲益。一項研究探討了嗜鉻粒蛋白A、突觸素、神經細胞粘附分子對于術前新輔助的影響，提示嗜鉻粒蛋白A、突觸素、神經細胞粘附分子陰性的病例可更好的受益于新輔助化療。

化療方案選擇 晚期LCNEC的化療方案選擇目前存在爭議，絕大多數研究為回顧性，Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗數據很少，所采用的方案絕大多數為NSCLC或SCLC中鉑類聯合方案。一些回顧性性研究提示含鉑方案有效率高于非含鉑類方案，但與SCLC相比，一線化療療效比SCLC差，二線化療敏感性也明顯下降。部分研究對比了SCLC化療方案與NSCLC化療方案在晚期LCNEC的療效，發(fā)現培美曲塞療效差，不宜作為LCNEC化療方案推薦，但其他含鉑方案的療效是否有顯著性差別尚未明確，考慮是因為病例較少，且小標本活檢病理誤診率高，影響實驗結果。

總結

BP-NET雖然只占肺癌的一小部分，但在所有神經內分泌腫瘤中發(fā)病率位居首位。由于檢測手段的變化及對BP-NET認識的加深，既往的病理診斷受到了一定的挑戰(zhàn)，標準需進一步完善，以更好的指引臨床治療。手術仍是類癌和LCNEC治療的主要手段，因缺乏大型的II期、III期臨床試驗，化療在類癌和LCNEC治療中的地位需要進一步的評估。在靶向治療研究中，依維莫斯聯合長效奧曲肽治療晚期肺類癌初露曙光，許多研究開始著眼于分子水平研究以期找到有效治療靶點，其中類癌全基因組學的研究進展為BP-NET靶向治療奠定了堅實的前期基礎。