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Lynch綜合征的故事 1895年，密歇根大學的病理學家Warthin發(fā)現他的裁縫終日郁郁寡歡，究其原因，竟是她的很多親人都死于癌癥，尤其是結直腸癌、胃癌和子宮癌。Warthin對她的家族疾病史和癌癥史進行了跟蹤和記錄，并于1913年繪制發(fā)表了她的家系圖譜。 Warthin醫(yī)生，首個完整Lynch家系的發(fā)現者 隨后1962年，當時還是住院醫(yī)師實習生的Henry Lynch遇到了一個和Warthin的裁縫一樣癥狀的病人。這個病人正從酒精所導致的震顫譫忘疾病中恢復，他向Lynch傾訴“我酗酒不是沒有原因的，因為我遲早會患有結腸癌，并死于這個癌癥，和我的家族中的其他成員一樣?！?/p> 在這之后，越來越多相似的家族逐漸被發(fā)現，然而大部分醫(yī)學專家并不認同該類疾病是遺傳導致的。直到1993年“基因時代”的到來，基因病因論才正式得到認可，Lynch綜合征這一謎團才真正被解開。
Lynch綜合征到底是什么？如何確診？一旦確診應該采取怎樣的預防、管理和治療措施呢？ “Lynch綜合征”是什么？ Lynch綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，其遺傳遵循孟德爾遺傳規(guī)律，是最為常見的遺傳性結直腸癌綜合征，由此發(fā)展而來的結直腸癌約占所有結直腸癌的2-3%。其特點是具患多種癌癥的風險——其中患結直腸癌的風險約為70%-80%，子宮內膜癌的風險為30%-60%，卵巢癌的風險為9%-12%，胃癌的風險是11%-19%。
Lynch綜合癥大部分是非息肉的，意味著該疾病不那么容易通過腸鏡檢測出來，且其癌變速度快，一個微小的結腸腺瘤可在2-3年發(fā)展成結腸癌，而散發(fā)性結腸癌的進展需6-10年。 基因病因論 1993年，Bert Vogelstein 教授通過連鎖分析首次發(fā)現了Lynch綜合征相關遺傳位點，同時發(fā)現了微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability ，MSI）現象，明確了Lynch綜合征的致病過程。 主要致病基因 MLH1，MSH2，MSH6，PMS2、EPCAM Bert Vogelstein 教授 約翰霍普金斯大學 首次發(fā)現Lynch與MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性直接相關并完成MMR基因克隆 隨著基因檢測的普及和深入，越來越多的Lynch綜合征臨床研究發(fā)現MSI現象，并證實該現象由錯配修復（mismatch repair gene ，MMR）類基因突變導致功能失活引起。 Lynch綜合征的致病過程 致病基因MMR種系突變導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），和相應的MMR蛋白缺失（IHC檢測陰性），從而影響DNA錯配修復功能，增加細胞癌變風險。  圖a表示的是細胞表型的變化： - 當表型表現為結腸細胞正?；蛳⑷狻?mm時，通過IHC檢測顯示MMR蛋白正常表達，MSI檢測結果為MSS； - 當息肉≥8mm時，此時IHC可檢測到MMR蛋白表達缺失，同時出現微衛(wèi)星不穩(wěn)定； - 細胞癌變，形成結直腸癌。  圖b表示在細胞內同時發(fā)生的分子事件： - 當MMR基因雜合突變攜帶者MMR功能正常且表現為MSS時，結腸上皮細胞表現正常； - 當出現MMR蛋白單倍劑量不足或者由于等位基因發(fā)生體細胞突變蛋白表達缺陷時，MMR蛋白無法發(fā)揮錯配修復功能，此時表現息肉≥8mm，IHC檢測蛋白表達缺失，并出現MSI； - 當細胞內積累大量復制錯誤及體細胞突變，細胞表型出現大量腺瘤增生，并逐漸進展最終癌變。 篩查和確診 目前，國際上Lynch綜合征的臨床家族史表型標準應用最多的是改良Bethesda標準，同時國際上規(guī)定Lynch綜合征的診斷需要結合臨床家族史表型和MMR基因種系突變的證據。 Lynch綜合征篩查路徑 改良Bethesda標準： （1）結直腸癌患者年齡小于50歲； （2）存在同時性或異時性，結直腸及其他LS相關腫瘤，無論患者年齡； （3）60 歲以內的結直腸癌患者存在MSI-H 組織學特點； （4）結直腸癌患者有1 個及以上一級親屬患有LS 相關腫瘤，其中一個腫瘤發(fā)病年齡早于50 歲； （5）結直腸癌患者有2 個及以上一級或二級親屬患有LS 相關腫瘤，無論發(fā)病年齡。 治療與風險管理措施 Lynch綜合征的結直腸癌患者總體治療原則與散發(fā)性結直腸癌相似： - 非IV期晚期患者應以手術治療為主，IV期患者則以全身治療為主。 - 2017版NCCN結直腸癌指南中更新推薦，早期結直腸癌根治術后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預防”措施，減少患者術后的腫瘤復發(fā)風險，但對于健康攜帶者服用阿司匹林預防惡性腫瘤并沒有明確推薦。
對于Lynch綜合征患者和攜帶突變的受檢者（無論患病或健康），應根據所攜帶的突變基因按指南推薦進行密切隨訪、監(jiān)測。 Lynch綜合征作為最常見的遺傳性結直腸癌綜合征，由此發(fā)展而來的結直腸癌約占所有結直腸癌2-3%，對于這部分患者及其家屬通過基因檢測進行確診已成為國際上的“金標準”。 參考文獻： 1.Henry T. Lynch, Carrie L. Snyder, et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015 [J] . Nature Reviews cancer. 2015.15 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colorectal Cancer Screening. V2.2016. Sep. 26 3.Peltom?ki P, Aaltonen LA, Sistonen P, Pylkk?nen L, Mecklin JP, J?rvinen H, Green JS, Jass JR, Weber JL, Leach FS. 'Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer'. Science. 260: 810–2. 4.李曉芬，袁瑛，張?zhí)K展.中國人遺傳性大腸癌綜合征的特征及診療規(guī)范[J].中國癌癥雜志，2015,25（11） 注：本文轉載自“泛生子基因” |
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