編譯：月下荷花 來源：腫瘤資訊

繼發(fā)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的肝功能不全預(yù)后很差，不但治療缺少指南指導(dǎo)，而且治療后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高。比利時(shí)Faugeras教授在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》雜志發(fā)文對不同化療和靶向治療模式進(jìn)行比較，據(jù)此對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝功能不全患者的治療選擇進(jìn)行了相關(guān)推薦。

結(jié)直腸癌常用化療藥物包括5-氟脲嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康，靶向藥物包括貝伐單抗、阿柏西普、西妥昔單抗、帕尼單抗和瑞格非尼。肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝功能不全的機(jī)制包括健康肝臟容積減少、肝內(nèi)外膽管阻塞、門脈梗塞、癌癥相關(guān)因子增加膽汁瘀積和炎癥損害。與肝臟合成功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)包括白蛋白、PT、ALT、AST，與瘀膽相關(guān)指標(biāo)包括ALP、GGT、DBIL，膽紅素是嚴(yán)重肝損害的特異指標(biāo)。那么，結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移后肝功受損，應(yīng)如何選擇治療？

化療藥物

1.5-氟脲嘧啶（5-FU）

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸一線治療包括5FU/LV，5-FU不可逆抑制胸苷酸合成酶，80% 的5-FU由DPD在肝臟代謝，DPD是5-FU代謝過程中的速率限制酶，可將5-FU 轉(zhuǎn)化為二氫脲嘧啶?？雌饋砟懠t素與5-FU清除并無相關(guān)性，也無肝功能不全患者推注5-FU的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。有研究顯示肝功能不全患者靜滴LV/5-FU是安全的，高膽紅素血癥患者亦無附加毒性。

2.卡培他濱

卡培他濱口服后經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成為5-FU，卡培他濱主要在肝臟活化與代謝，藥代動力學(xué)研究顯示輕中度肝功能不全對卡培他濱和其代謝物并無顯著影響，因此肝功能不全時(shí)卡培他濱無需劑量調(diào)整。

3.伊立替康

伊立替康主要在肝臟活化，小部分在腎臟，伊立替康和其代謝物SN-38均是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，SN-38經(jīng)UGT1A1代謝為SN-38葡糖苷酸。由于UGT1A1基因多態(tài)性，UGT1A1活性差別很大，活性缺乏時(shí)伊立替康能引起嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。因此UGT1A1可用作伊立替康毒性預(yù)測因子。一些多態(tài)性如純合性UGT1A1*28/*28和UGT1A1*6增加副作用風(fēng)險(xiǎn)，而UGT1A1*1/*1或UGT1A1 *1/*28與毒性減少相關(guān)。

伊立替康和SN-38的去毒需要肝功能正常，有研究顯示隨著膽紅素和ALP增加，伊立替康的清除呈指數(shù)下降，因此膽紅素＞1.5上限時(shí)伊立替康必需減量，膽紅素在1.5-3時(shí)，伊立替康應(yīng)減量40%，基線膽紅素超過上限3倍時(shí)不推薦使用伊立替康。但也有個(gè)案報(bào)道患者膽紅素達(dá)5.94 mg/dL，UGT1A1 6/6 or 6/7，接受FOLFIRI+貝伐單抗治療，伊立替康劑量為120 mg/m2，亦獲成功。不過總體來說，伊立替康單藥或與5-FU聯(lián)合適用于肝功能充足或肝功能輕度改變患者。

4.奧沙利鉑

FOLFOX或XELOX均是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，鉑類衍生物——奧沙利鉑主要由腎臟清除，因此肝功能不全不影響其藥代動力學(xué)，但是肝功能不全可通過其它因素影響奧沙利鉑代謝，如白蛋白下降增加游離奧沙利鉑濃度，發(fā)生藥物相關(guān)副反應(yīng)。

實(shí)體瘤合并肝功能不全患者使用奧沙利鉑的藥代動力學(xué)研究顯示，嚴(yán)重肝功能不全患者對奧沙利鉑耐受良好，可耐受每21天130 mg/m2劑量，其它研究也支持肝功能不全患者不必減低奧沙利鉑劑量。奧沙利鉑常與5-FU聯(lián)合，但目前尚無高質(zhì)量證據(jù)支持FOLFOX或 XELOX安全用于肝功能不全患者，不過有病例報(bào)道顯示FOLFOX耐受性良好，因此轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并嚴(yán)重肝功能不全時(shí)可從FOLFOX治療中獲益。

5. TAS-102

TAS-102是一種新型抗腫瘤藥，由胸腺嘧啶核苷類似物、三氟胸苷和胸苷酸化酶抑制劑構(gòu)成，ALT、AST和膽紅素可因TAS-102治療增高，各種研究中使用TAS-102時(shí)的肝臟選擇標(biāo)準(zhǔn)是存在肝轉(zhuǎn)移時(shí)ALT和AST＜200 IU，總膽紅素＜1.5 mg/dL，膽紅素處于1.5–3倍上限時(shí)或嚴(yán)重膽紅素增加時(shí)不納入研究，因此目前無肝功能不全時(shí)TAS-102的使用數(shù)據(jù)。不過一項(xiàng)I期研究正在評估實(shí)體瘤伴不同程度肝功能不全時(shí)，TAS-102的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。

靶向治療藥物

1.西妥昔單抗

西妥昔單抗靶向EGFR，獲批單藥或與FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。與所有抗體類藥物一樣，西妥昔單抗主要是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)非特異性的細(xì)胞內(nèi)代謝清除，這一過程不依賴肝功能，因此肝功能不全時(shí)不必調(diào)整藥物劑量，有文獻(xiàn)描述肝功能不全患者采用西妥昔單抗單藥成功治療，肝酶和一般狀態(tài)得到改善。

2.帕尼單抗

帕尼單抗主要抑制細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和誘導(dǎo)凋亡，與西妥昔單抗雖然治療靶點(diǎn)一致，但亦存在不同，有研究顯示西妥昔單抗無效患者采用帕尼單抗仍然有效。其清除也可能由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)行，肝功能不全不影響帕尼單抗的藥代動力學(xué)。不過目前只有一例肝功能不全患者接受帕尼單抗治療的報(bào)道。

3.貝伐單抗

貝伐單抗能減少VEGF與受體結(jié)合，減少腫瘤新生血管。貝伐單抗也是通過細(xì)胞內(nèi)化、細(xì)胞內(nèi)代謝進(jìn)行清除，因此其清除不依賴肝功能。不過有研究顯示白蛋白水平低（＜29 g/L＝時(shí)貝伐單抗清除速度增加19%，ALP增高（＞483 IU/L）時(shí)清除速度增加23%。貝伐單抗需與化療（LV/5-FU，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI）聯(lián)合才能發(fā)揮作用，目前尚無研究探討貝伐單抗與化療聯(lián)合治療對肝功能不全患者的影響。

4.阿柏西普

阿柏西普是抗血管生成藥物，獲批與FOLFIRI聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，目前尚無肝功能不全時(shí)使用阿柏西普單藥治療的數(shù)據(jù)，不過低白蛋白或高ALP時(shí)阿柏西普的清除加速，目前阿柏西普與FOLFIRI聯(lián)合是肝功能不全時(shí)的治療禁忌。

5.瑞格非尼

瑞格非尼是小分子多激酶抑制劑，主要由CYP3A4和UGT1A9代謝為二種活性代謝物，輕中度肝功能不全時(shí)瑞格非尼及其代謝物的平均暴露值沒有差別，因此無需調(diào)整劑量。不過目前尚不清楚嚴(yán)重肝功能受損患者是否適合使用瑞格非尼，因此暫不推薦。

支持治療

當(dāng)巨大肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝功不全時(shí)經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素治療，擬抑制腫瘤浸潤引起的炎癥反應(yīng)，部分恢復(fù)肝功能，但相關(guān)數(shù)據(jù)不多。巨大肝轉(zhuǎn)移和肝功能衰竭患者的預(yù)后很差，短期使用激素低毒且有止痛作用，因此激素應(yīng)用很廣泛。

結(jié)語

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后肝功能受損時(shí)，藥物的代謝動力學(xué)研究并不充分，不過有些藥物看起來是可行選擇，特別是5-FU、卡培他濱、奧沙利鉑?？贵w類藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗也可考慮用于治療。對肝轉(zhuǎn)移伴嚴(yán)重肝損害患者，F(xiàn)OLFOX是安全選擇，伊立替康和瑞格非尼因缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦（表1）。總之結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴肝功能受損患者的治療選擇是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。

表1結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴肝功受損時(shí)的治療藥物列表

評論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴肝功受損如何進(jìn)行選擇治療是一件非常困難的事情，本文實(shí)用性很強(qiáng)，總結(jié)了常用于治療的各種藥物及其代謝物與肝功能間相互作用的文獻(xiàn)，并給出了最終治療推薦，對指導(dǎo)臨床工作非常有意義。