皮疹可以作為評(píng)價(jià)靶向藥臨床療效的觀察指標(biāo)，但必要的患者教育、預(yù)防措施和治療干預(yù)，將有利于患者順利完成治療。

作者丨李萬禎

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

腫瘤治療除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療三大治療手段外，分子靶向治療在近 10 年來發(fā)展迅速，因其具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，目前在肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等得到廣泛應(yīng)用，并且取得可喜的療效。

雖然分子靶向藥的不良反應(yīng)較細(xì)胞毒抗腫瘤藥物明顯減輕，但仍有部分突出的反應(yīng)，其中皮疹尤為常見，影響患者醫(yī)從性，導(dǎo)致部分患者因此而終止靶向藥物治療。

看看分子靶向藥發(fā)生皮疹有多常見？

分子靶向藥出現(xiàn)的皮疹，多呈粉刺或痤瘡樣，主要位于皮脂腺分布的部位，即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時(shí)間為治療后 1-2 周，常在第 3-4 周達(dá)到頂峰，可以自愈或再現(xiàn)，具有可逆性，并隨治療終止而消失。

分子靶向藥會(huì)出現(xiàn)明顯的皮疹，主要集中在 EGFRIs 及部分單克隆抗體。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：吉非替尼的皮疹發(fā)病率為 44%，厄洛替尼為 75%，伊馬替尼為 15%，索拉替尼 34%，?？颂婺?40%，而西妥昔單抗、利妥昔單抗等也有 10% 左右發(fā)病率。

根據(jù)CTCAE V4.0皮疹（痤瘡樣皮疹/斑丘疹）分級(jí)

1級(jí)：丘疹和膿包/斑丘疹小于 10% 體表面積，伴有或不伴有癥狀（瘙癢、敏感、發(fā)熱等）；

2級(jí)：丘疹和膿包/斑丘疹 10%-30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，有心理障礙，影響工具性日常工作；

3級(jí)：丘疹和膿包/斑丘疹大于 30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，個(gè)人處理能力受限，需口服抗生素等藥物；

4級(jí)：丘疹和膿包覆蓋在任何體表面積，伴有或不伴有癥狀，需服用抗生素等藥物，危及生命；

5級(jí)：死亡。

（摘自 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療共識(shí) 王潔）

分子靶向藥為什么會(huì)導(dǎo)致皮疹？

目前分子靶向藥導(dǎo)致皮疹的病因及發(fā)生機(jī)制尚未明確。

通常認(rèn)為對(duì)濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路受干擾是關(guān)鍵的原因；EGFRIs 治療可增加調(diào)節(jié)炎癥、凋亡、黏附相關(guān)基因的表達(dá)；免疫組化研究發(fā)現(xiàn) EGFRIs 治療可抑制基底角質(zhì)化細(xì)胞中 EGFR 磷酸化，并減少 MAPK 的表達(dá)，從而導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、提前分化及異常遷移，致使炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物的釋放，誘導(dǎo)白細(xì)胞積聚，進(jìn)而釋放蛋白酶類導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。

靶向藥治療出現(xiàn)的皮疹越嚴(yán)重，可能提示療效越好

先總結(jié)以下幾組關(guān)于靶向藥治療出現(xiàn)的皮疹與臨床療效的觀察研究。

1. 一組厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱治療胰腺癌的 III 期臨床研究顯示，有皮疹組比無皮疹組總生存更長(zhǎng)（HR=0.74，P<0.05）；出現(xiàn) 0、1="" 級(jí)和="" 2="" 級(jí)及以上的皮疹的中位生存期分別為="" 5.3="" 個(gè)月、5.8="" 個(gè)月及="" 10.5=""><0.05），一年生存率分別為 16%、9%及=""><0.01）。一組 vandetanib="" 聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展及晚期胰腺癌研究中也顯示了出現(xiàn)="" 0-1="" 級(jí)皮疹組、2="" 級(jí)以上的皮疹組的總生存期分別為="" 11.92="" 個(gè)月、7.76=""><>

2. 一組厄洛替尼治療 57 例晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期臨床研究顯示，0 度皮疹患者的中位生存期為 1.5 個(gè)月，I 度及 2～3 度皮疹的中位生存期分別為 8.5 個(gè)月及 19.6 個(gè)月（P<0.05）。兩組 iii="" 期臨床研究，一組是厄洛替尼單藥治療非小細(xì)胞肺癌的研究中顯示，對(duì)比無皮疹，1="" 級(jí)皮疹和="" 2="" 級(jí)皮疹的總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（hr）分別為="" 0.41="" 和=""><0.001），1 級(jí)皮疹和="" 2="" 級(jí)皮疹的無進(jìn)展生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（hr）分別為="" 0.35="" 和=""><0.001），另一組是厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的 iii="" 期研究中，對(duì)比無皮疹，出現(xiàn)="" 2="" 級(jí)及以上皮疹的總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（hr）為=""><0.001），出現(xiàn) 2="" 級(jí)及以上皮疹的無進(jìn)展生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（hr）為=""><>

3. 最近一項(xiàng)納入 33 個(gè) EGFR-TKI 治療非小細(xì)胞肺癌（n=6798）的臨床研究的 meta 分析顯示，治療后出現(xiàn)皮疹組的客觀緩解率（RR=3.28，P<><><>

4. 比較西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性 CRC 的關(guān)鍵性隨機(jī) Ⅱ 期試驗(yàn)中，西妥昔單抗治療后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者有效率顯著高于未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者（聯(lián)合組 25.8％ VS 6.3％，P=0.0005。單藥組 13.0％ vs 0％）。

通過上述多組臨床研究足以證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其程度可能是靶向藥治療臨床獲益的標(biāo)志，皮疹越嚴(yán)重，可能提示療效越好。顯然，并不能認(rèn)為無皮疹意味著治療無效。

出現(xiàn)皮疹，可以怎樣治療？

雖然說靶向治療后出現(xiàn)皮疹可能提示療效好，但畢竟也會(huì)影響患者生活，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致靶向藥治療中斷，因此有效治療干預(yù)措施才能為靶向藥治療保駕護(hù)航。（以下圖文參考EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則）

患者教育及預(yù)防，不容忽視

患者教育

① 加強(qiáng)與患者的溝通交流，用藥前醫(yī)護(hù)人員即應(yīng)告之可能發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)。

② 正確解釋皮疹嚴(yán)重程度與生存獲益的關(guān)系，增強(qiáng)患者正確應(yīng)對(duì)皮膚不良反應(yīng)的信心。

③ 指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施。

預(yù)防措施

① 囑患者減少日曬時(shí)間。注意避光，以免加重暴露日光部分的皮疹。

② 每天保持身體清潔及干燥部位皮膚的濕潤(rùn)。沐浴后涂溫和的潤(rùn)膚露或硅霜、維生素E軟膏以預(yù)防皮膚干燥，勿接觸堿性和刺激性強(qiáng)的洗漱用品。

③ 建議使用 SPF>18 的廣譜防曬用品。

④ 預(yù)防性用藥：一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，四環(huán)素類制劑可明顯減輕皮疹嚴(yán)重程度及主觀癥狀；預(yù)防性干預(yù)（皮膚濕潤(rùn)、防陽光、1% 氫化可的松軟膏外用和強(qiáng)力霉素 100mg Bid 口服）可明顯減少 2 級(jí)及以上皮疹的發(fā)生率及延遲出現(xiàn)時(shí)間。（僅供參考）

分子靶向藥開辟了一條癌癥治療新途徑，亦取得了癌癥治療的革命性進(jìn)展，然而治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如皮疹（最常見），影響了患者生活質(zhì)量。皮疹可以作為評(píng)價(jià)臨床療效的觀察指標(biāo)，但必要的患者教育預(yù)防，及適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)，有利于患者順利完成靶向藥治療。

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（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標(biāo)明作者和來源。）