1955年，研究者Thomlinson等人在對(duì)來(lái)自肺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行研究時(shí)首次提出腫瘤缺氧的觀點(diǎn)，隨后科學(xué)家們經(jīng)過60多年臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺氧狀態(tài)是多種實(shí)體瘤中廣泛存在的一種特質(zhì)，而且缺氧這種特征與腫瘤的增殖、分化、血管生成、能量代謝以及癌癥的耐藥性發(fā)生、患者預(yù)后較差密切相關(guān)。

很多研究人員認(rèn)為缺氧是癌細(xì)胞不斷得以繁衍的一個(gè)關(guān)鍵因素，而且缺氧還會(huì)讓腫瘤細(xì)胞的惡性程度不斷增加，近日，刊登在國(guó)際著名雜志Science上的一篇研究報(bào)告就發(fā)表了哈佛醫(yī)學(xué)院的最新研究發(fā)現(xiàn)，文章中，研究者提出了缺氧與腫瘤細(xì)胞行為之間的最新關(guān)聯(lián)性；那么缺氧是否真的會(huì)讓癌細(xì)胞不斷肆虐？是否真的會(huì)促進(jìn)癌癥不斷惡化呢？本文中小編就對(duì)相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行了整理，分享給各位！

【1】Cell Metabol：癌細(xì)胞如何在缺氧環(huán)境下繼續(xù)瘋狂生長(zhǎng)

doi：10.1016/j.cmet.2013.11.022

近日，來(lái)自俄亥俄州立大學(xué)的研究人員通過研究揭示了一種新型的分子路徑，該分子路徑可以使得癌細(xì)胞在氧氣含量較低（缺氧狀況）的腫瘤組織中依然存活生 長(zhǎng)，這對(duì)于開發(fā)逆轉(zhuǎn)缺氧相關(guān)路徑從而來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的新型制劑提供了新的思路，相關(guān)研究成果刊登于國(guó)際著名雜志Cell Metabolism上。

文章中，研究者揭示了癌細(xì)胞如何使用氨基酸-谷氨酰胺，其是一種在血液中常見的游離氨基酸；低于正常氧氣含量水平時(shí)，健康的細(xì)胞會(huì)大量使用谷氨酰胺來(lái)產(chǎn)生能量，其中有很少量的谷氨酰胺轉(zhuǎn)化成為脂肪酸和脂質(zhì)。

但當(dāng)氧氣含量在生長(zhǎng)中的腫瘤中下降時(shí)，缺氧狀況就會(huì)激活一種名為HIF1的基因，從而開啟一種路徑，這種路徑并不會(huì)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化成能量，而會(huì)合成 細(xì)胞增殖所需的脂質(zhì)；Nicholas Denko博士指出，谷氨酰胺的代謝是抗癌療法的一個(gè)新型靶點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞需要谷氨酰胺來(lái)生長(zhǎng)，因此我們必須盡快鑒別出阻斷谷氨酰胺代謝的藥物從而抑制腫瘤 生長(zhǎng)；然而完全阻斷谷氨酰胺代謝的藥物往往會(huì)帶來(lái)有害的副作用，因?yàn)楣劝滨０芬彩且环N重要的神經(jīng)遞質(zhì)。

【2】PNAS：缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞RhoA-ROCK1表達(dá)

doi：10.1073/pnas.1321510111

近日，約翰霍普金斯大學(xué)生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞處于低氧條件下，足以引發(fā)分子事件鏈，將乳腺癌細(xì)胞從“僵化”狀態(tài)轉(zhuǎn)化到移動(dòng)和入侵狀態(tài)。相關(guān)研究論文發(fā)表在PNAS雜志上，強(qiáng)調(diào)了缺氧誘導(dǎo)因子在促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要性。

高水平RhoA和ROCK1通過賦予癌細(xì)胞移動(dòng)能力惡化乳腺癌患者治療結(jié)果，但觸發(fā)他們生成的機(jī)制是一個(gè)謎，Gregg Semenza表示：我們現(xiàn)在知道，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞暴露在低氧條件下時(shí)，這些蛋白生成急劇增加。

為了要移動(dòng)，癌細(xì)胞必須改變其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，Semenza說，然后，細(xì)胞形成尾足以及細(xì)胞的“手”出現(xiàn)，使細(xì)胞“抓住”外表面，進(jìn)行移動(dòng)。蛋白R(shí)hoA和ROCK1已知是這些結(jié)構(gòu)形成的核心。此外，編碼RhoA和ROCK1的基因以高水平在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中被打開。

在一些情況下，這些蛋白水平的增加可以追溯到控制蛋白質(zhì)的基因發(fā)生了錯(cuò)誤。Semenza說，他和他的團(tuán)隊(duì)搜尋引發(fā)他們高水平的另一個(gè)原因。研究表明，低氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子提高RhoA和ROCK1的生成。

【3】Cancer Res：癌細(xì)胞缺氧導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移機(jī)制

doi： 10.1158/0008-5472.CAN-11-3666

當(dāng)缺氧時(shí)，腫瘤似乎應(yīng)當(dāng)縮小。然而，大量研究已證實(shí)腫瘤缺氧，即腫瘤部分區(qū)域含有極低濃度的氧氣，的確與更加侵襲性的腫瘤行為和更差的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。這似乎表明腫瘤不會(huì)屈服于缺氧，相反腫瘤過量增加血液供應(yīng)，因而經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致缺氧，從而給腫瘤發(fā)送生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的信號(hào)以便尋找新的氧氣源。比如，缺氧性膀胱癌可能轉(zhuǎn)移到肺部，而這經(jīng)常是致命性的。

在一項(xiàng)刊登在Cancer Research期刊上的最新研究中，美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心研究人員在詳細(xì)地描述了這些缺氧條件導(dǎo)致侵襲性癌癥產(chǎn)生的機(jī)制。

【4】Cancer Cell：揭秘缺氧引發(fā)腫瘤變得惡性的分子機(jī)制

doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

腫瘤之所以難以治療，其中一個(gè)主要的原因就是腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷適應(yīng)其所處的不良環(huán)境，缺氧就是其中一種不良環(huán)境，其會(huì)削弱腫瘤的功能，但相反，惡性腫瘤細(xì)胞往往能夠進(jìn)行補(bǔ)償過程并且驅(qū)動(dòng)后期更加惡性疾病行為的發(fā)生。近日，刊登于國(guó)際雜志Cancer Cell上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)威斯達(dá)研究所（Wistar Institute）的科學(xué)家通過研究鑒別出了一種新型機(jī)制，該機(jī)制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)生長(zhǎng)增殖。

文章中研究者發(fā)現(xiàn)，這種通路的激活可以導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者疾病預(yù)后較差，因此該通路或可作為研究者開發(fā)新型癌癥療法的新靶點(diǎn)。研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長(zhǎng)幾乎非常普遍的一個(gè)標(biāo)志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)惡性病變行為的通路。這項(xiàng)研究中研究者就發(fā)現(xiàn)了一種新型通路，其不僅可以讓腫瘤細(xì)胞生存，而且還能夠讓腫瘤細(xì)胞在缺氧狀況下繼續(xù)分裂；從本質(zhì)上來(lái)講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細(xì)胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續(xù)生長(zhǎng)分裂。

【5】Nat Commun：頑強(qiáng)的癌細(xì)胞，缺氧仍生長(zhǎng)

doi：10.1038/ncomms6582

當(dāng)缺乏氧氣（缺氧）時(shí)，健康細(xì)胞成長(zhǎng)受到限制。但令人驚奇的是，缺氧是惡性腫瘤的特征。在Nature Communications雜志上發(fā)表的新研究中，研究人員揭示了癌細(xì)胞癥如何成功規(guī)避缺氧生長(zhǎng)抑制。

人們?cè)缫阎溃琍HD蛋白質(zhì)（脯氨酰羥化酶域蛋白）在缺氧調(diào)控過中起到關(guān)鍵作用。它們控制低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子（HIFs）的穩(wěn)定性，HIFs支配細(xì)胞適應(yīng)缺乏氧。

現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)一種特殊的PHD蛋白質(zhì)PHD3還控制了表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。在健康的細(xì)胞中，PHD3通過刺激表皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)入到癌細(xì)胞內(nèi)部，響應(yīng)應(yīng)激如氧氣不足。

【6】JCI：研究證實(shí)缺氧誘導(dǎo)因子HIF與黑色素瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)

doi：10.1172/JCI66715

近日，北卡羅萊納大學(xué)研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)血液中氧氣水平的轉(zhuǎn)錄因子在皮膚癌黑色素瘤的蔓延也發(fā)揮了重要作用。

研究發(fā)表在4月8日的Journal of Clinical Investigation雜志上，研究小組發(fā)現(xiàn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移與一對(duì)轉(zhuǎn)錄因子HIF1和HIF2有關(guān)。在黑色素瘤中，HIF1和HIF2過度表達(dá)。

在健康的細(xì)胞中，HIF1和HIF2協(xié)助調(diào)節(jié)缺氧狀態(tài)，造成血液中的氧氣含量偏低。缺氧已經(jīng)被證實(shí)與幾類腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移相關(guān)，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以促進(jìn)黑色素通過淋巴系統(tǒng)蔓延從皮膚轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其他部位。

被診斷出患有早期黑色素瘤的患者有很高的存活率，但一旦腫瘤擴(kuò)散到整個(gè)身體的其他部位，其預(yù)后顯著惡化。使用體外系統(tǒng)和小鼠模型，研究人員抑制黑色素瘤的HIF1、HIF2表達(dá)。雖然轉(zhuǎn)錄因子的失活并沒有減少初始腫瘤的生長(zhǎng)，但它確實(shí)能減少黑色素瘤在體內(nèi)的擴(kuò)散速率。

【7】Nature：讓腫瘤氧氣供應(yīng)正常化或是抵抗癌癥的關(guān)鍵

doi：10.1038/nature19081

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員作出一項(xiàng)主要的結(jié)論：腫瘤細(xì)胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達(dá)，因而導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)是影響深遠(yuǎn)的，這是因?yàn)樗C實(shí)維持腫瘤中合適的氧氣供應(yīng)抑制這些所謂的“表觀遺傳異常（epigenetic aberration）”。這一認(rèn)識(shí)可能最終導(dǎo)致人們開發(fā)出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity”。論文通信作者為來(lái)自天主教魯汶大學(xué)的Diether Lambrechts教授和Bernard Thienpont博士。

一般而言，癌癥發(fā)生已得到很好的理解：由于偶然性或致癌因子，單個(gè)細(xì)胞的DNA發(fā)生突變，隨后這種異常的細(xì)胞發(fā)生快速地增殖。這些基因突變破壞正常的細(xì)胞功能，但是有利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。但是除了這些基因變化外，腫瘤細(xì)胞也在表觀遺傳上存在差異：它們不得不處理基因如何表達(dá)而不是這些基因本身。

【8】PNAS：“殺不死”的癌癥干細(xì)胞 低氧環(huán)境下竟然還能存活！

doi：10.1073/pnas.1602883113

近日，來(lái)自美國(guó)約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究人員利用人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠模型研究了癌癥干細(xì)胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來(lái)，癌癥干細(xì)胞的增殖都被看作是癌癥治療的主要障礙。

這項(xiàng)新研究表明低氧條件能夠通過胚胎干細(xì)胞與乳腺癌干細(xì)胞之間相同的生化反應(yīng)鏈促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)該過程進(jìn)行深入了解能夠幫助科學(xué)家們找到攻克癌癥干細(xì)胞增殖的新路徑。

研究人員表示，目前仍然有許多未知問題需要解答，但是他們已經(jīng)知道低氧環(huán)境能夠成為癌癥干細(xì)胞增殖的溫床，這為乳腺癌治療提供了一些可能的藥物靶點(diǎn)。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PNAS上。

科學(xué)家們很早就了解到低氧環(huán)境能夠影響腫瘤生長(zhǎng)，但是對(duì)于晚期腫瘤來(lái)說，其中可能存在一種矛盾：侵襲性腫瘤中存在一些低氧區(qū)域，在這些區(qū)域內(nèi)癌細(xì)胞會(huì)因缺氧而死亡，然而患有侵襲性癌癥的病人病情往往最差。這項(xiàng)新研究表明低氧環(huán)境其實(shí)能夠促進(jìn)一些癌癥干細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，并且其中的機(jī)制與胚胎干細(xì)胞使用的機(jī)制相同。

【9】氧氣治療癌癥！Science醫(yī)學(xué)新突破

doi: 10.1126/scitranslmed.aaa1260

東北大學(xué)新英格蘭炎癥與組織保護(hù)研究所和匹茲堡大學(xué)的一項(xiàng)研究表明更多的氧氣吸入可能促進(jìn)免疫細(xì)胞攻擊癌癥。這一振奮人心的研究結(jié)果發(fā)表在3月4日的Science Translational Medicine雜志上。

腫瘤的生長(zhǎng)非常迅速，其速度超過了他們的血液供應(yīng)。這會(huì)造成低氧環(huán)境，進(jìn)一步刺激癌細(xì)胞生成腺苷，并促使其附近的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。大量的研究試圖阻斷腺苷效應(yīng)，并以此開發(fā)藥物。本研究小組則從氧氣供應(yīng)角度來(lái)思考這個(gè)問題。

研究人員讓患有肺癌的小鼠接受補(bǔ)氧療法（40-60%濃度的氧氣來(lái)治療疾?。?。他們發(fā)現(xiàn)，外加的氧氣能改變腫瘤環(huán)境，因此免疫細(xì)胞能進(jìn)入內(nèi)部來(lái)行使免疫作用。而且高氧氣組中的腫瘤縮小更為明顯，當(dāng)研究人員結(jié)合氧和注射額外的抗腫瘤T細(xì)胞時(shí)，這一效果尤其明顯。

【10】Mol Cancer Res：缺氧如何誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞入血管轉(zhuǎn)移

doi：10.1158/1541-7786.MCR-11-0498

SDF-1/CXCR4信號(hào)軸已被證實(shí)與乳腺癌轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系。相比較于其在某些器官特異性腫瘤細(xì)胞歸巢轉(zhuǎn)移和定居中的作用，其在血管內(nèi)特別是在缺氧的環(huán)境下是如何發(fā)揮作用的仍然知之甚少。

最初，研究發(fā)現(xiàn)趨化因子SDF-1及其受體CXCR4存在于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌標(biāo)本組織的微血管中。近來(lái)，為了闡明腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在腫瘤細(xì)胞入血管中的作用，研究人員選用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC和HDMEC），研究了體外培養(yǎng)的HUVEC、HDMEC以及乳腺癌細(xì)胞（MDA/MB-231和MCF7）中CXCR4的活化情況。

缺氧可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管形成。科學(xué)家觀察在缺氧環(huán)境下SDF-1和CXCR4在血管內(nèi)皮細(xì)胞是上調(diào)的。缺氧誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，刺激腫瘤細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移。缺氧對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響依賴于其缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的活性。

【11】Nature子刊：“悶死”腫瘤的抗癌新策略

眾所周知，氧氣對(duì)于人體細(xì)胞的生存和運(yùn)作都是必需的。不過，癌細(xì)胞卻是個(gè)例外，它們即便在缺氧的情況下仍可快速生長(zhǎng)。有時(shí)，腫瘤的快速生長(zhǎng)超過了血管新生的速度，使得某些距離血管較遠(yuǎn)的癌細(xì)胞無(wú)法得到充分的氧氣供應(yīng)，處于“窒息”狀態(tài)。這時(shí)，癌細(xì)胞通過對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行“宏觀調(diào)控”，關(guān)閉了大部分耗氧的生物過程，只留下那些維持存活必需的部分。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）在這里發(fā)揮了重要作用。每當(dāng)處于缺氧環(huán)境中時(shí)，癌細(xì)胞中的HIF就被激活表達(dá)，并通過發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用，降低乃至關(guān)閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細(xì)胞主要的能量產(chǎn)生方式。然而，對(duì)于癌細(xì)胞線粒體之外的耗氧過程在缺氧環(huán)境下的調(diào)控，科學(xué)界至今未能給出答案。

不過，就在最近，來(lái)自紐約大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞的研究終于對(duì)這一問題給出了解釋。他們新發(fā)現(xiàn)了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用于乳腺癌細(xì)胞的一個(gè)信號(hào)通路，它可以在缺氧條件下關(guān)閉非線粒體內(nèi)的耗氧過程，從而使得癌細(xì)胞得以繼續(xù)存活和生長(zhǎng)。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表于最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。