警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)

　　阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。國家藥品不良反?yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。

　　一、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫情況

　　2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)據(jù)庫中有關(guān)阿德福韋酯的病例報(bào)告共計(jì)1268份，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴(yán)重報(bào)告91份，占總報(bào)告數(shù)的7.18%。嚴(yán)重病例報(bào)告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。

　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報(bào)告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報(bào)告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應(yīng)均在說明書推薦治療劑量10mg/d時(shí)發(fā)生。不良反應(yīng)除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。

　　21例患者中，有12例患者不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進(jìn)行治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時(shí)應(yīng)用相關(guān)藥物治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報(bào)告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動(dòng)受限，但服用相關(guān)藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解。

　　典型病例：患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對(duì)癥治療。

　　2010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復(fù)查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標(biāo)均正常。

　　2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復(fù)查血生化：磷0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時(shí)疼痛加劇，疼痛發(fā)作時(shí)引起陣發(fā)性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣治療。

　　2012年3月19日，復(fù)查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補(bǔ)磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯5個(gè)月后，患者可正常從事日?；顒?dòng)。

　　二、阿德福韋酯導(dǎo)致骨軟化的作用機(jī)理

　　阿德福韋酯對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥。磷對(duì)骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。

　　三、建議

　　1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進(jìn)展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為骨痛、行動(dòng)困難、骨折等，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，采取停藥或相關(guān)對(duì)癥治療等措施?；颊呤褂冒⒌赂ｍf酯時(shí)，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷。

　　2、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　　　　　　　　　　　　　阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)的問答

　　1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的？

　　阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/div>