吉西他濱抗擊乳腺癌的征途

hong1970s 2017-04-13

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吉西他濱是一種破壞DNA復(fù)制的核苷類似物。自1996年獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準以來，吉西他濱在治療非小細胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、膽管癌、卵巢癌、淋巴瘤及軟組織肉瘤等方面進行了積極探索。1999年，禮來公司原研生產(chǎn)的吉西他濱（健擇）登陸中國，獲國家食品藥品監(jiān) 督管理總局（CFDA）批準用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，隨后2010年吉西他濱在中國又獲批了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療適應(yīng)證，為廣大中國癌癥患者帶來了臨床獲益。本文圍繞吉西他濱治療晚期乳腺癌的作用機制及循證證據(jù)，論述其在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的重要地位及作用。

在中國，乳腺癌是僅次于肺癌的女性最常見惡性腫瘤，其發(fā)病率近十年來呈持續(xù)增長趨勢。對于晚期乳腺癌患者，無論是激素受體陽性、陰性，還是人表皮生長因子受體2（HER2）陽性，化療的治療地位均至關(guān)重要。

蒽環(huán)類藥物是治療晚期乳腺癌最有效的化療藥物之一。然而，在蒽環(huán)類廣泛用于乳腺癌新輔助或輔助治療的背景下，對既往使用過蒽環(huán)類方案的晚期乳腺癌患者，如何有效選擇化療方案是臨床醫(yī)生面臨的一大難題。吉西他濱具有抗瘤譜廣、不良反應(yīng)少等特點，近年來的數(shù)項大型Ⅲ期研究顯示其單藥或聯(lián)合其他化療藥物用于晚期乳腺癌具有良好療效，目前已成為國內(nèi)外指南推薦用于晚期乳腺癌的首選化療藥物之一。

吉西他濱的作用機制

吉西他濱屬細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于DNA合成期，其結(jié)構(gòu)與胞嘧啶類似，通過抑制DNA鏈的繼續(xù)延長，即獨特的“掩蔽鏈終止”作用，抑制DNA合成；同時其還可通過自增強作用，增強胞內(nèi)吉西他濱活性成分（吉西他濱三磷酸鹽）的形成，減少清除，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。此外，吉西他濱與紫杉醇對細胞代謝和細胞周期分布作用不同，紫杉醇通過阻斷細胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡；而吉西他濱則誘導(dǎo)G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用。研究提示吉西他濱與紫杉醇有聯(lián)合效應(yīng)，在紫杉醇后給予吉西他濱使細胞內(nèi)吉西他濱的活性代謝產(chǎn)物蓄積增加2倍，由此導(dǎo)致細胞毒活性得以按照順序依賴性增加與累積，使得兩藥發(fā)揮協(xié)同作用，而不會產(chǎn)生交叉耐藥，無毒性疊加。

近15年來的多項研究證實，吉西他濱獨特的作用機制使得其單藥或聯(lián)合紫杉醇等藥物，在晚期乳腺癌中顯示出良好的療效和安全性，證實了吉西他濱在晚期乳腺癌中的作用和地位。

吉西他濱治療晚期乳腺癌的循證證據(jù)

吉西他濱單藥化療自1999年來，共有6項Ⅱ期臨床試驗（共183例可評價患者）證實了吉西他濱單藥用于晚期乳腺癌治療的療效。吉西他濱作為一線治療方案的療效優(yōu)于二線或三線，患者相應(yīng)的中位總生存期（OS）分別為15~21個月、13~19個月、8~11個月。

吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對于既往使用過蒽環(huán)類的晚期乳腺癌患者，2008年禮來公司發(fā)起的Ⅲ期注冊臨床研究表明，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（GT）一線治療的OS較紫杉醇單藥顯著延長達2.8個月（18.6個月對15.8個月，P=0.0489）、延長至疾病進展時間（TTP）達2.1個月（P=0.0002），客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間亦較紫杉醇單藥組更優(yōu)；而且，GT治療可緩解患者疼痛，減少止痛劑用量，顯著改善患者總體生活質(zhì)量。在中國患者中，GT方案同樣顯示出顯著療效。吉西他濱中國注冊臨床研究顯示，對于經(jīng)蒽環(huán)類治療的中國晚期乳腺癌患者，GT治療的緩解率達50%。目前在中國，對于既往經(jīng)蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者，GT已成為一線標準治療方案之一。

此外，2013年一項前瞻性Ⅲ期臨床研究（KCSG-BR0702）顯示，對于6個周期GT一線化療獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的晚期乳腺癌患者，隨機分組后，繼續(xù)GT維持治療較單純觀察可顯著延長PFS（自隨機開始7.5個月對3.8個月，P=0.026）和OS（自隨機開始32.3個月對23.5個月，P=0.047，圖），毒性反應(yīng)可控，且生活質(zhì)量不受影響。亞組分析顯示，絕經(jīng)前、≤50歲、CR+PR、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、激素受體陰性、轉(zhuǎn)移灶≥2等亞組患者從GT維持治療中獲益更大，提示對于這部分患者，繼續(xù)GT方案維持治療可以鞏固一線方案療效，延長生存。

吉西他濱聯(lián)合多西他賽2009年，一項Ⅲ期臨床研究以曾接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者為研究對象，比較了吉西他濱+多西他賽（GD）與卡培他濱+多西他賽（CD）治療方案的療效。結(jié)果顯示，兩組ORR（均32%）、OS（19.29個月對21.45個月，P=0.983）及PFS（8.05個月對7.98個月，P=0.121）相當，而GD組的至治療失敗時間（TTF）更長（4.24個月對4.07個月，P=0.059），耐受性更佳，3/4級非血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率更低。該結(jié)果提示，對于既往使用過蒽環(huán)類藥物的晚期乳腺癌患者，GD方案可能是較CD方案更佳的備選方案之一。

2010年，另一項Ⅲ期研究進一步針對既往接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者，將其隨機分為GD組或CD組，并在進展后交叉至對方藥物單藥組，即評估GD→C組與CD→G組的療效。結(jié)果顯示，兩種方案一線治療的TTP、OS及ORR無差異，但GD→C方案的二線治療TTP（4.5個月對2.3個月，P=0.149）及總TTP（14.3個月對9.2個月，P=0.094）較CD→G組分別延長2.2個月和5.1個月。在安全性方面，CD組3/4級非血液學(xué)毒性更明顯，有更多患者因藥物毒性終止治療（28.4%對18.0%）。結(jié)合既往2009年研究結(jié)果可見，GD→C方案可作為此類患者的選擇方案之一。

吉西他濱聯(lián)合鉑類對于三陰性晚期乳腺癌患者，目前尚無治療標準，化療仍是主要治療手段。體外試驗證實，吉西他濱聯(lián)合鉑類有協(xié)同機制，對于三陰性乳腺癌尤其敏感。我國一項Ⅱ期研究顯示，吉西他濱+順鉑（GP）治療三陰性晚期乳腺癌患者的PFS達7.7個月，中位OS達19.1個月，2011年奧肖尼西（O’Shaughnessy）等以吉西他濱+卡鉑（GC）為對照組，研究了GC+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑iniparib的療效與安全性。結(jié)果顯示，GC+iniparib組和GC組的中位OS分別達11.8個月和11.1個月（P=0.28），該研究進一步驗證了GC方案用于晚期乳腺癌的療效?；诖搜芯拷Y(jié)果，2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南（2013年第3版）新增GC方案作為晚期乳腺癌的治療推薦方案。我國正在開展GP對比GT治療三陰性乳腺癌的隨機對照Ⅲ期研究，這是近年來針對晚期三陰性乳腺癌進行的第一項大型Ⅲ期化療研究，對于明確晚期三陰性乳腺癌標準方案有重要意義。同時，另一項評估GP聯(lián)合白蛋白紫杉醇的大型Ⅲ期試驗也在進行中。

吉西他濱聯(lián)合其他藥物除聯(lián)合紫杉類藥物外，針對吉西他濱聯(lián)合其他藥物如曲妥珠單抗、厄洛替尼、長春瑞濱等用于多線治療晚期乳腺癌的療效，目前已開展了多項Ⅱ~Ⅲ期研究探索，獲得了初步療效，結(jié)果值得期待。

吉西他濱獲國內(nèi)外指南一致推薦

基于吉西他濱治療晚期乳腺癌的循證證據(jù)，NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2013年第3版）推薦吉西他濱單藥或GT方案用于蒽環(huán)類治療過的晚期乳腺癌患者，同時GC方案可作為晚期三陰性乳腺癌聯(lián)合化療方案的選擇之一。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌指南（2012版）推薦，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇、卡鉑或長春瑞濱（GT、GC或GV）方案可用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2013版）推薦，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇或卡鉑（GT或GC）方案以及吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌。此外，我國衛(wèi)生部《乳腺癌診療規(guī)范》（2011版）也認為，吉西他濱對于晚期乳腺癌有效，對于蒽環(huán)類和紫杉類治療均失敗的晚期乳腺癌患者，可選擇吉西他濱單藥或聯(lián)合化療。

總結(jié)

近10年來，多項研究充分證實了吉西他濱在晚期乳腺癌一線治療中的重要作用和地位，無論吉西他濱單藥還是聯(lián)合紫杉類及鉑類等藥物，均顯示出良好的療效和安全性。此外，在化療模式的探索方面，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇維持治療也實現(xiàn)了新的突破，大大延長了患者生存期。目前，以吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌已得到國內(nèi)外多個指南的一致推薦，優(yōu)化其臨床應(yīng)用將進一步改善中國晚期乳腺癌患者的治療現(xiàn)狀。

吉西他濱合成路線 CAS：95058-81-4 分子式：C9H11F2N3O4 MSDS ChemSrc