甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是甲狀腺激素缺乏的常見病理狀態(tài)，如果不進(jìn)行治療，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局。由于甲減的臨床表現(xiàn)差異很大，通常缺乏特異性癥狀，因此甲減的定義主要基于生化指標(biāo)。臨床甲減定義為促甲狀腺激素（TSH）濃度高于正常值，游離甲狀腺素（FT4）低于正常值。亞臨床甲減通常被認(rèn)為是早期甲狀腺功能減退的征兆，定義為TSH高于正常值，而FT4在正常范圍內(nèi)。本文主要討論臨床甲減。

是否應(yīng)使用當(dāng)前的TSH和FT4范圍來定義甲狀腺功能障礙仍存在爭議。左甲狀腺素是甲減患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而，有部分患者在使用左甲狀腺素后雖然達(dá)到了生化目標(biāo)，但是依然存在癥狀?？紤]到左甲狀腺素治療可能并不能滿足所有患者，有人也提出了是否可以采用其他治療方法（例如左甲狀腺素與碘塞羅寧制劑聯(lián)用）。

一、流行病學(xué)

1. 患病率和危險(xiǎn)因素

美國的臨床甲減患病率為0.3%-3.7%，歐洲為0.2%-5.3%。各地區(qū)碘狀態(tài)對甲減的患病率存在影響，女性、老年人（>65歲）和白人更易發(fā)生甲減。自身免疫性疾病患者，例如1型糖尿病、自身免疫性胃萎縮和乳糜瀉，更常出現(xiàn)甲減。唐氏綜合征和特納綜合征患者發(fā)生甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2. 遺傳流行病學(xué)

血清TSH和FT4的遺傳度估計(jì)分別為65%和23-65%。迄今為止，全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果只能解釋一小部分的甲狀腺功能變異，僅有3項(xiàng)研究專門關(guān)注甲減。最常見的位點(diǎn)包括自身免疫相關(guān)的基因和甲狀腺特異性調(diào)節(jié)基因（表1）。導(dǎo)致先天性甲減的單基因疾病很罕見。

二、病因

甲減可分為原發(fā)性（甲狀腺激素缺乏所致），繼發(fā)性（TSH缺乏所致），三發(fā)性（促甲狀腺激素釋放激素缺乏所致）和周圍性。中樞性甲減（包括繼發(fā)性和三發(fā)性）和周圍性甲減較罕見，占比不到1%。（詳見表1）

三、臨床表現(xiàn)

1. 癥狀和體征

甲減最常見的癥狀是疲勞、嗜睡、畏寒、體重增加、便秘、聲音變化和皮膚干燥。年齡、性別不同，臨床表現(xiàn)都有所不同，從發(fā)病到診斷，表現(xiàn)也可能發(fā)生變化（表2）。甲減的癥狀無特異性，特別是老年人，典型癥狀更為少見。在一項(xiàng)病例對照研究中，34個甲減相關(guān)癥狀都無法鑒別出甲減患者；15%的自身免疫性甲減患者無癥狀，或者僅報(bào)告一種甲減相關(guān)癥狀，而70%的甲狀腺功能正常的對照組人群，報(bào)告一種或以上的甲狀腺相關(guān)癥狀。

甲減幾乎可以影響到所有主要器官（表2），心血管系統(tǒng)的研究最為多見。甲減導(dǎo)致血管阻力增加，心輸出量下降，左心室功能下降，以及一些心血管收縮標(biāo)志物的改變。相比甲狀腺功能正常的人群，甲減患者更易發(fā)生心肌損傷和心包積液。甲減患者存在心血管危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)升高，也容易出現(xiàn)代謝綜合征，包括高血壓、腰圍增加、血脂異常。甲減還可能導(dǎo)致總膽固醇、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平的增加。

有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者治療時(shí)出現(xiàn)急性甲減，可導(dǎo)致情緒和生活質(zhì)量的下降。甲減被認(rèn)為是可逆性癡呆的一種病因，但是這種情況的發(fā)生率以及多大比例的癡呆是真正可逆的尚不清楚。其他表現(xiàn)還包括神經(jīng)異常，肌肉骨骼和胃腸道表現(xiàn)（表2）。由于甲狀腺激素的多重作用，甲減也可影響其他疾病的病情發(fā)展，例如，甲減患者更易出現(xiàn)他汀不耐受。

2. 粘液水腫性昏迷和嚴(yán)重甲減

甲減的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度不一，輕者無任何癥狀或體征，重者出現(xiàn)粘液水腫性昏迷，可危及生命。粘液水腫性昏迷，在20世紀(jì)作為長期未經(jīng)治療的嚴(yán)重甲減的一種結(jié)局被提出，是一種罕見的病癥。該病死亡率很高，早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。粘液水腫性昏迷可導(dǎo)致精神狀態(tài)改變，體溫過低，進(jìn)行性嗜睡和心動過緩，最終可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征和死亡。因此，應(yīng)盡早開始甲狀腺素治療和其他支持性治療。

嚴(yán)重原發(fā)性甲減可導(dǎo)致垂體增生伴垂體病理改變（例如，繼發(fā)性腎上腺功能不全）和癥狀（如閉經(jīng)），不過非常罕見。

3. 長期結(jié)局

大多針對甲減結(jié)局的研究都是在亞臨床甲減患者中進(jìn)行，因?yàn)榕R床甲減通常都得到了治療。很少有研究探討甲減與全死因死亡的關(guān)系，結(jié)果多數(shù)都是針對亞臨床甲減的。一項(xiàng)針對599名85歲患者的隨訪研究表明，對于老年患者，亞臨床甲減可能比甲亢或TSH抑制的患者生存情況更好。然而，該結(jié)果沒有在一項(xiàng)Meta分析中得以證實(shí)，該Meta分析納入了2500多名患者（年齡>80歲），顯示TSH濃度升高的患者，冠心病事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是那些TSH濃度超過10mIU/L的患者。接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的甲減患者出現(xiàn)主要不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

相比之下，甲減與卒中的關(guān)聯(lián)較弱，可能只在較年輕（<>

甲減也與非酒精性脂肪性肝病、癌癥死亡率、關(guān)節(jié)炎、腎功能不全和糖尿病存在相關(guān)性。然而，大多數(shù)也只是提示有相關(guān)性，證據(jù)并不充分。

四、診斷

原發(fā)性甲減定義為TSH濃度高于參考范圍（通常使用0.4-4.0 mIU/L），F(xiàn)T4低于參考范圍，這些范圍取決于檢測方法和檢查對象（圖1）。TSH濃度存在晝夜波動，嚴(yán)重甲減患者的TSH分泌也呈現(xiàn)不規(guī)則性。TSH分泌存在季節(jié)變化，冬季和春季比秋季和夏季的TSH濃度更高。

測定甲狀腺過氧化物酶抗體對于診斷甲減不是絕對必要的，但可用于確診自身免疫性原發(fā)性甲減。甲減在甲狀腺超聲中通常顯示低回聲的特征，即使甲狀腺過氧化物酶抗體未升高。然而，在無其他臨床指征（如甲狀腺觸診異常）時(shí)，不需要進(jìn)行超聲。

1. 甲狀腺功能檢查指標(biāo)的參考范圍

TSH和FT4的檢測方法多數(shù)為免疫測定法，參考范圍定義為健康人群測定值的第2.5到第97.5百分位之間。所以，該參考范圍沒有考慮到疾病或不良事件的癥狀或風(fēng)險(xiǎn)，而且參考范圍因年齡、性別和種族而異。近年來，甲狀腺功能指標(biāo)的應(yīng)用參考范圍已經(jīng)成為爭議。英國和澳大利亞的研究發(fā)現(xiàn)，TSH參考范圍的上限通常會隨著年齡增加而增加，較年輕人群中的年齡特異性參考范圍也出現(xiàn)不同的結(jié)果。

2. 對診斷可產(chǎn)生干擾的疾病

一些疾病可能會對甲狀腺功能測定結(jié)果產(chǎn)生干擾。當(dāng)甲功結(jié)果與臨床表現(xiàn)不符時(shí)，應(yīng)懷疑干擾的存在（圖2）。患者血清中存在人抗動物抗體可導(dǎo)致假性TSH升高，并可能干擾游離甲狀腺素分析結(jié)果。肝素，包括低分子量肝素，可導(dǎo)致假性FT4升高。高攝入生物素，可能會干擾生物素為基礎(chǔ)的激素測定，導(dǎo)致甲功測定的結(jié)果異常。

3. 篩查

盡管甲減患病率較高，易診斷，治療成本低，但是對于特定人群進(jìn)行TSH篩查還未達(dá)成共識。包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）在內(nèi)的多個組織，推薦對超過特定年齡的人群（特別是女性）進(jìn)行篩查：>35歲每5年一次，≥60歲每年一次。美國預(yù)防服務(wù)工作組沒有發(fā)現(xiàn)支持或反對篩查的證據(jù)，而英國皇家醫(yī)師學(xué)院則認(rèn)為，對普通人群進(jìn)行篩查是不合理的。

五、治療

固體劑型的左甲狀腺素單藥治療（空腹服用）是治療首選。存在甲減的臨床特征，以及生化指標(biāo)確診臨床甲減，是治療開始的指征。臨床甲減患者治療的最佳日劑量為1.5-1.8μg/kg體重。有冠狀動脈疾病的患者，起始劑量通常為12.5-25.0μg/d，基于癥狀和TSH濃度逐漸加量，該方案更適合于老年人，尤其是有多種合并癥的患者。對于無合并癥的較年輕患者，通?？梢云鹗季徒o予全劑量，但需要充分監(jiān)測以避免過度治療。

治療開始后，4-12個周后重復(fù)檢測TSH濃度，之后每6個月檢測一次，穩(wěn)定后一年檢測一次。應(yīng)該基于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，要警惕在一些患者中（如低體重或老年人），劑量的輕微改變對血清TSH濃度都會產(chǎn)生明顯的影響。有些患者盡管TSH水平達(dá)到了正常，但是三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低，其臨床意義仍然未知。常規(guī)測定T3不應(yīng)用于評估治療效果。

1. 育齡女性

由于妊娠期的生理變化，孕期需要增加左甲狀腺素劑量以維持甲狀腺功能正常。因此，對于服用左甲狀腺素治療甲減的育齡期女性，應(yīng)該被告知一旦懷孕，應(yīng)該將左甲狀腺素的劑量增加30%，并就診以得到進(jìn)一步的指導(dǎo)。孕期的篩查、亞臨床甲減定義、治療等不在此文進(jìn)行討論。

2. 治療目標(biāo)

治療目標(biāo)包括TSH濃度恢復(fù)正常以及解決身體和心理問題，同時(shí)避免治療不足或過度治療。估計(jì)有35-60%的左甲狀腺素治療的患者的TSH未達(dá)到目標(biāo)范圍（過度治療或治療不足）。英國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，經(jīng)過5年左甲狀腺素治療后，約6%的患者TSH濃度低于0.1mIU/L，超過10%的患者TSH濃度高于10.0mIU/L。

過度治療（即醫(yī)源性亞臨床或臨床甲亢）對健康存在不利影響，例如造成房顫和骨質(zhì)疏松，應(yīng)該避免發(fā)生，特別是老年人和絕經(jīng)后女性。治療不足（即持續(xù)性甲狀腺激素缺乏）可導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，持續(xù)存在甲減相關(guān)癥狀和體征。中樞性甲減的治療目標(biāo)與原發(fā)性甲減不同，治療中樞性甲減的更詳細(xì)內(nèi)容，不在此文中介紹。

3. 治療未達(dá)標(biāo)的原因和處理

患者未達(dá)標(biāo)的原因包括：藥物處方劑量或服用劑量不足，與補(bǔ)充劑或其他藥物存在相互作用，同時(shí)存在其他疾病，未遵從治療等（表3）。老年人需要較低的左甲狀腺素來抑制TSH分泌，甲狀腺切除術(shù)后則需要較高的劑量。

4. 盡管TSH水平正常，癥狀仍存在

約5%-10%服用左甲狀腺素的患者即使生化指標(biāo)控制良好，卻依然有持續(xù)性癥狀，例如抑郁和精神障礙。共存的其他疾病或圍絕經(jīng)期狀態(tài)可能會導(dǎo)致這些情況，應(yīng)予以排除。甲減患者比一般人群更易存在自身免疫性疾病，可能會引起類似的癥狀，自身免疫本身就會導(dǎo)致持續(xù)性癥狀。

某些患者的癥狀持續(xù)存在，另外一種解釋是左甲狀腺素單藥治療本身存在缺陷。通常來說，左甲狀腺素可以確保充足的循環(huán)甲狀腺素濃度，通過脫碘轉(zhuǎn)變成T3。在甲狀腺功能正常的患者中，有小部分循環(huán)T3源自直接的甲狀腺分泌，而左甲狀腺素單藥治療的患者，所有T3均來自于外周甲狀腺素的轉(zhuǎn)換。因此，左甲狀腺素單藥治療的患者中，游離T4/T3比要高于甲狀腺功能正常的人群。一些TSH正常的患者，血清T3濃度低于正常值，而血清FT4濃度較高，但這種情況的臨床意義尚未可知。

5. 左甲狀腺素-碘塞羅寧聯(lián)合治療

過去15年來，已經(jīng)有一些試驗(yàn)探討了左甲狀腺素-碘塞羅寧聯(lián)合治療的作用。盡管有些研究顯示出一些益處，例如代謝癥狀有所改善，但是相比左甲狀腺素單藥治療，聯(lián)合治療的患者的結(jié)局并未顯示更優(yōu)。有可能是左甲狀腺素和碘塞羅寧的劑量不足，也有可能是給藥頻率不足。碘塞羅寧的半衰期短，目前還沒有使用緩釋三碘甲狀腺原氨酸的研究。另外，大多數(shù)試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間較短（＜4個月），而且使用調(diào)查問卷來記錄患者的癥狀，因此針對性和敏感性可能都不夠。

此外，這些試驗(yàn)也未能確認(rèn)從聯(lián)合治療中獲益的亞組人群。大多數(shù)并沒有特別招募那些左甲狀腺素治療不佳或血清T3濃度很低的患者。這些研究也沒有特別針對甲狀腺激素代謝基因變異的人群。一個值得研究的亞組是DIO2基因突變的人群，DIO2編碼脫碘酶2，該酶可在一些組織中將甲狀腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?。DIO2的Thr92Ala多態(tài)性導(dǎo)致脫碘酶2有更長的半衰期。在一項(xiàng)552名患者的研究中，DIO2的Thr92Ala多態(tài)性與患者基線水平更差的健康狀況具有相關(guān)性，且這些患者對聯(lián)合治療的反應(yīng)更好。然而，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整后，結(jié)果并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還需要前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步探索。

盡管美國甲狀腺協(xié)會和歐洲甲狀腺協(xié)會均不推薦甲減患者常規(guī)使用聯(lián)合治療，但是針對具有持續(xù)性癥狀的患者的試驗(yàn)性治療的推薦略有不同。歐洲甲狀腺協(xié)會指出，接受左甲狀腺素治療的依從性高的患者，生化指標(biāo)得到良好控制，然而仍持續(xù)存在癥狀的患者，或許考慮試用3個月的左甲狀腺素-碘塞羅寧聯(lián)合治療，并提供了計(jì)算左甲狀腺素和碘塞羅寧劑量的方法。但是，必須由專業(yè)的內(nèi)科醫(yī)生或內(nèi)分泌科醫(yī)生來指導(dǎo)治療，并密切監(jiān)測，如果沒有改善則應(yīng)該終止。而美國甲狀腺協(xié)會則不推薦在正規(guī)研究和臨床試驗(yàn)之外常規(guī)應(yīng)用該聯(lián)合療法，主要是基于療效和長期安全性還不明確。

兩大協(xié)會都同意，需要進(jìn)行長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估風(fēng)險(xiǎn)效益比。在進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，同時(shí)要結(jié)合監(jiān)測理想的甲狀腺指標(biāo)，以及確定T3濃度是否為一個重要的指標(biāo)。抽血的時(shí)機(jī)也很重要，特別是如果碘塞羅寧的使用頻率超過一天一次。

目前還很少有證據(jù)支持甲減的其他治療方法。通常不推薦使用甲狀腺提取物或碘塞羅寧單藥治療，因?yàn)槿狈﹂L期安全性數(shù)據(jù)。不建議使用甲狀腺激素復(fù)方制劑、膳食補(bǔ)充劑和任何非處方藥物來治療甲減。

文獻(xiàn)來源：Lancet. 2017 Mar 20. pii: S0140-6736(17)30703-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30703-1.