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他汀類藥物的應(yīng)用提示

 漸近故鄉(xiāng)時(shí) 2017-03-28


      1987年洛伐他汀獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市以來,辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀類新藥不斷問世。臨床上廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療,并早期應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征患者,以抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng),穩(wěn)定粥樣斑塊,改善血管內(nèi)皮功能,達(dá)到延緩動脈粥樣硬化(AS)程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等作用。臨床許多大型研究已經(jīng)證實(shí),他汀類藥物可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率,減慢動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展,甚至使斑塊消退,從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念,成為臨床上廣泛應(yīng)用的一類降脂藥物。

    他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少,從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。

1
 他汀類的服藥時(shí)間

●人體合成膽固醇的酶在夜間的活性最強(qiáng),故臨睡前服用他汀類藥物能更好地抑制該酶,達(dá)到最好的效果。

瑞舒伐他汀、阿托伐他汀半衰期長,24小時(shí)都能發(fā)揮作用,可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用。

氟伐他汀等半衰期較短的藥物,當(dāng)制成緩控釋制劑時(shí),也可在每天任意時(shí)間服用。

血脂康膠囊(含有洛伐他?。?/strong>可早晚飯后各服用2粒;輕、中度患者也可晚飯后服用一次。

●食物不影響他汀類藥物的吸收,飯前或飯后吃藥都可以。

2
 他汀類的相互作用

理論上凡是能抑制CYP3A4的藥物都可阻礙多數(shù)他汀類藥物在肝臟的代謝,使他汀類藥物的血藥濃度升高,增加肝病,特別是肌病等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

可能與他汀類藥物發(fā)生致命的相互作用的藥物有

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(主要指紅霉素、克拉霉素,阿奇霉素除外)、吡咯類抗真菌藥(伊曲康唑、伏立康唑)、地高辛、維拉帕米、胺碘酮、環(huán)孢素、蛋白酶抑制劑及飲食(西柚汁或酗酒)。

瑞舒伐他汀既不是CYP3A4的抑制劑,也不是酶誘導(dǎo)劑。另外,瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物,故瑞舒伐他汀與氟康唑(CYP2C9和CYP3A4的一種抑制劑)或酮康唑(CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑)之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑(CYP3A4的一種抑制劑)合用,雖可使瑞舒伐他汀的AUC增加28%,這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此,估計(jì)不存在由CYP3A4介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。

3
 他汀類的肝毒性

他汀類降脂藥都可引發(fā)肝轉(zhuǎn)氨酶增高,如果肝轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3倍,需要減量或換藥;如果出現(xiàn)肝炎、肝功能不全征象者:如納差、乏力、腹脹、惡心、吐瀉、黃疸、肝痛時(shí),不管轉(zhuǎn)氨酶高低,應(yīng)立即停藥。

我國的血脂異常防治指南建議:藥物治療開始后4-8周復(fù)査肝功能,如無異常,則逐步調(diào)整為6-12個(gè)月復(fù)査一次。 

提示:如果有食欲減退、腹脹、惡心、嘔吐、乏力、肝區(qū)隱痛、黃疸表現(xiàn)時(shí),請及時(shí)到醫(yī)院檢查;

4
 他汀類的肌毒性

根據(jù)嚴(yán)重程度不同,他汀類藥引起的肌病包括:

●肌痛:表現(xiàn)為肌肉疼痛無力,不伴CK(肌酸激酶)升高;

●肌炎:有肌肉癥狀,并伴CK升高;

●橫紋肌溶解:有肌肉癥狀,伴CK顯著升高,常有褐色尿和肌紅蛋白尿。

提示:在服用他汀類藥物期間,如果出現(xiàn)肌肉酸軟、壓痛、疼痛、僵直或痙攣(非夜間痙攣)表現(xiàn),或無力癥狀,或排褐色尿時(shí),應(yīng)立即就醫(yī),并監(jiān)測CK。

5
 高血糖

    他?。ㄓ绕涫谴髣┝克。┛梢鸹颊哐钱惓?,表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病以及糖尿病血糖控制惡化等。

    有關(guān)瑞舒伐他汀的一項(xiàng) 臨床試驗(yàn)(JUPITER)結(jié)果顯示,瑞舒伐他汀治療組患者中報(bào)告的糖尿病增加了 27%。涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗(yàn)(PROVE-IT TIMI 22)發(fā)現(xiàn),大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。

    2011 年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析(JAMA 2011, 305: 2556)納入 5 項(xiàng)有關(guān)他汀治療的隨機(jī)對照研究,結(jié)果顯示,大劑量強(qiáng)化他汀治療較中等劑量他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 12%。在大量數(shù)據(jù)面前,歐盟和美國 藥品監(jiān)管部門最終得出了相似的結(jié)論,認(rèn)為他汀使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和(或)空腹血糖水平升高存在較明確的相關(guān)性。

    國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)也在 2012 年 12 月 14 日發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào),進(jìn)一步警示了他汀對糖代謝的不良影響。

6
  記憶和認(rèn)知障礙:聯(lián)珠效應(yīng)

       服用他汀類藥物出現(xiàn)記憶和認(rèn)知障礙在臨床上其實(shí)并不少見,只是大部分醫(yī)生都忽視了這些現(xiàn)象,畢竟它看起來不像高血糖、肌病和肝酶異常那么容易發(fā)現(xiàn),后果也沒有那么嚴(yán)重。通常癥狀較輕,且停藥后可逆。

   2013年 5 月,美國亞利桑那大學(xué)對 1040 種藥物進(jìn)行測試,發(fā)現(xiàn)有四種藥物會在神經(jīng)突內(nèi)造成結(jié)節(jié)形成, 像一根繩子上系了一顆珠子一樣,這 4 種藥物都是他汀類藥物。神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了一些不尋常的腫脹,研究人員稱其為「聯(lián)珠(beads-on-a-string)」效應(yīng),聯(lián)珠在停用他汀藥物以后會消失。這一發(fā)現(xiàn)很可能可以揭開他汀類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制。

 出現(xiàn)各種副作用時(shí),除了停藥以外我們還可以采取以下措施:

1
減量與間斷應(yīng)用;
2
他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用;
3
非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用;
4
他汀與其他降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用;
5
保護(hù)性藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

作者簡介:王維欣,碩士,抗感染專業(yè)臨床藥師,執(zhí)業(yè)藥師,山東省泰山醫(yī)院主管藥師。

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