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交感神經(jīng)激活在諸多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中參與多個步驟，處于其核心位置。2017年3 月4日，在第七屆中國β受體阻滯劑高峰論壇上，來自意大利蒙察/米蘭S. Gerardo醫(yī)院的Guido Grassi教授詳細(xì)闡述了交感神經(jīng)過度激活所涉及的多個級聯(lián)生理過程，并著重強(qiáng)調(diào)了β受體阻滯劑在其中扮演的重要角色。 交感神經(jīng)激活與心血管疾病危險因素的相互作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、動脈壓力感受器、化學(xué)感受器等接受機(jī)體內(nèi)的不同信號、并將其傳遞至延髓中樞。延髓中樞通過交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)的多條信號通路，進(jìn)而調(diào)控血容量、血管緊張度、心輸出量等。 交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致心率增加和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，引起動脈收縮、動脈壁壓力增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降、冠脈血流下降等；而此類高危因素之間的相互作用，則會增加多種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，如高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、血脂異常、心肌和血管重塑等（圖一）。如未能及時接受干預(yù)治療，終將導(dǎo)致冠心病、心衰甚至心臟驟停、猝死等。
（圖一） 另一方面，機(jī)體內(nèi)諸多生理狀態(tài)的改變亦能引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活。 2型糖尿病與肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高血壓、血脂異常等冠心病危險因素息息相關(guān)。其實2型糖尿病患者體內(nèi)的高水平胰島素，亦可引起去甲腎上腺素的釋放和β1受體的持續(xù)激活，降低致死性室性心律失常的閾值、增加心肌細(xì)胞壞死、凋亡，誘發(fā)動脈粥樣硬化和增加粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險。 急性精神壓力增加可通過釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、皮質(zhì)醇、促炎性細(xì)胞因子等而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和α、β腎上腺素受體，導(dǎo)致暫時性內(nèi)皮功能障礙、血管受化學(xué)性及機(jī)械性刺激引起的反應(yīng)性收縮能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致灌注受限、心肌缺血，增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。 向心性肥胖可導(dǎo)致體內(nèi)血管毒性的脂肪因子（如TNF-α, IL-6）增加、血管內(nèi)皮反應(yīng)增強(qiáng)、瘦素增多，繼而血管內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗。由此產(chǎn)生胰島素合成增加及去甲腎上腺素分泌增加，至此激活交感神經(jīng)。 此外，吸煙可導(dǎo)致去甲腎上腺素水平升高2-3倍并持續(xù)長達(dá)30分鐘，由此引起心率加快、血壓升高。 高血壓與交感神經(jīng)激活 高血壓前期即已存在交感神經(jīng)的激活。高血壓患者的血壓升高與腎上腺素能激活的水平呈正相關(guān)。既往研究表明，原發(fā)性高血壓患者中，機(jī)體總體的腎上腺素水平升高，在心臟、腎臟中尤為明顯（P < 0.05）；在隱匿性、白大衣性高血壓中亦是如此。在正常血壓組與高血壓、充血性心衰與高血壓合并充血性心衰患者的比較中，其肌肉交感神經(jīng)活性逐步升高（P < 0.05）。同樣地，正常血壓、非頑固性原發(fā)性高血壓、難治性高血壓患者的肌肉交感神經(jīng)活性也逐級上升，且三者的自發(fā)性壓力反射水平隨之下降。一般情況下，血管緊張素、一氧化氮、血管內(nèi)在平滑肌張力以及其他機(jī)械性或神經(jīng)因素，均可調(diào)節(jié)血壓；而以肌肉交感神經(jīng)活性水平、將病人分為低、中、高三組，其日間的收縮壓變異性均隨之升高（P = 0.002），而夜間變化不甚顯著。 交感神經(jīng)激活及其預(yù)后 Cohn等人的研究將慢性心衰患者的血漿去甲腎上腺素（PNE）水平分為低（< 400 pg/ml）、中（400-800 pg/ml）、高（PNE > 800 pg/ml）三組，其生存獲益隨PNE水平的升高而減少。在腎衰及腦卒中的患者中，去甲腎上腺素水平較高的患者、其預(yù)后均差于去甲腎上腺素水平較低的患者。Framingham研究顯示，在不同年齡階段的患者，隨著心率的加快，冠心病和其他心血管疾病相關(guān)的死亡率也明顯升高。根據(jù)不同的心率分組，男性（P = 0.0001）、女性（P = 0.0015）的全因死亡率雖心率升高而增加；且男性心血管相關(guān)的死亡率也存在同樣趨勢（P = 0.0001）（女性：P = 0.1628）。 交感神經(jīng)激活與降壓藥物的交感神經(jīng)抑制作用 諸多藥理和非藥理因素均可影響機(jī)體的交感神經(jīng)狀態(tài)。研究表明，非藥理學(xué)干預(yù)因素，如運(yùn)動、節(jié)制飲食等，不僅可顯著降低血壓，亦可降低肌肉交感神經(jīng)活性；而顯著低鈉飲食和中度低鈉飲食雖可降低血壓水平，但可引起肌肉交感神經(jīng)活性的顯著升高。通過動態(tài)監(jiān)測動物行雙側(cè)腎臟去神經(jīng)術(shù)前、術(shù)后15天、1、3、6個月的肌肉交感神經(jīng)活性及其自發(fā)性壓力反射控制水平，研究者發(fā)現(xiàn)上述兩個指標(biāo)隨時間的延長而逐漸降低。目前諸多降壓藥物即為調(diào)節(jié)多個與交感神經(jīng)激活相關(guān)的心血管病危險因素，如降低心率和心肌耗氧量、降低血壓變異性、降低胰島素抵抗，降低藥物的谷峰比值(T/P)及選擇指數(shù)（SI），同時保護(hù)靶器官及逆轉(zhuǎn)靶器官損害等。不同的降壓藥物對于中樞、外周以及心臟交感神經(jīng)激活的作用詳見圖二。
其中，作用較為廣泛且有效的因素當(dāng)屬β受體阻滯劑。它可以在心血管病各個時期起到保護(hù)心臟的作用（詳見圖三）。 β受體阻滯劑可分為選擇性和非選擇性兩大類。對于合并交感神經(jīng)過度激動的高血壓患者，高度選擇性的β1受體阻滯劑能夠抑制心臟、腎臟的交感活性，降低心率和減少心肌壞死或凋亡；同時保留了β2受體介導(dǎo)的血管舒張作用，減少β2受體阻滯劑產(chǎn)生的肺部及外周組織的相關(guān)副作用β1受體選擇性。 對于伴有向心性肥胖、糖尿病、胰島素抵抗的高血壓患者，β1受體阻滯劑可阻斷動脈粥樣硬化引起的心臟、冠脈損害，降低血漿腎素活性，減少室性心律失常等，從而使此類患者的全因死亡率降低約23%（P < 0.05）。對于有冠心病史的患者，β受體阻滯劑還可以預(yù)防心血管事件的再發(fā)（風(fēng)險比 = 0.71，95% CI： 0.66 – 0.78； P < 0.001）。 與安慰劑對比，β1受體阻滯劑比索洛爾可有效降低心率、穩(wěn)定血壓，且能降低糖尿病、老年患者、高血壓低危及高危患者的治療后殘余風(fēng)險。與血壓正常者對比，未治療的高血壓患者 (HT-U)、服用ACEI、ARB、或ACEI/鈣拮抗劑的高血壓患者的肌肉交感神經(jīng)活性均有明顯升高。由此可見，免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)能夠有效增加生存獲益，而免疫系統(tǒng)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙，可引起心血管損傷、增加死亡率。與對照組相比，血色素沉著癥患者的肌肉交感神經(jīng)活性，隨著時間推移而導(dǎo)致較高的爆發(fā)事件發(fā)生率、心率修正后心血管事件發(fā)生率等。 綜上所述，交感神經(jīng)系統(tǒng)的研究在高血壓的機(jī)制研究中占據(jù)優(yōu)先地位。未來的發(fā)展方向?qū)A向于新技術(shù)手段的補(bǔ)充 (如微量透析、成像等)，動態(tài)評估睡眠交感神經(jīng)系統(tǒng)、遺傳/交感神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與高血壓預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，深入評估基于導(dǎo)管的腎去交感神經(jīng)術(shù)、植入的頸動脈竇壓力反射激動系統(tǒng)等諸多新方案，以及更加注重多種藥物的聯(lián)合治療等。 |
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