所有膿毒癥患者都應(yīng)抗凝治療嗎？是的

由于凝血酶的過多形成、纖維蛋白降解缺陷以及天然抗凝劑的缺乏，膿毒癥總是不可避免地活化血液凝血系統(tǒng)，促進纖維蛋白沉積并最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。作為微血管血栓的后果，膿毒癥誘導(dǎo)的凝血病與多器官功能障礙綜合癥(MODS)相關(guān)，并提示預(yù)后不良。這些為所有膿毒癥患者都需要抗凝治療提供了基礎(chǔ)。

提出免疫血栓的概念很有必要，其突出顯示把凝血激活理解為固有免疫防御機制而不僅僅是感染后惡化后果，這在我們的PRO定位中也是應(yīng)該極力呼吁的。的確，止血 (haemostasis)可以理解為機體非特異性的第一道防線，可調(diào)控的輕度凝血酶活化證明其有益于機體對細(xì)菌攻擊的存活。因此，識別“有害的止血”或者DIC仍然是危重癥醫(yī)師的一個醫(yī)學(xué)范式/準(zhǔn)則(paradigm)。而血液凝固(血凝)可能是膿毒癥和膿毒性休克治療的一個潛在靶點，以預(yù)防或抵消過度的凝血活化。內(nèi)源性抗凝血蛋白C (APC) 和抗凝血酶的降低與DIC的嚴(yán)重度相關(guān)，大多數(shù)認(rèn)為抗凝劑可以改善預(yù)后。膿毒癥患者至少存在血栓形成的高風(fēng)險，因而預(yù)防性抗凝是經(jīng)常需要的，而肝素可以達到這一目的 (圖1)。在內(nèi)毒素動物模型中，實驗研究發(fā)現(xiàn)抗凝 (抗凝血酶、蛋白C和組織因子通路抑制劑-TFPI )能夠使機體獲益，反過來說明凝血酶的形成對存活不利。

肝素活化抗凝血酶，導(dǎo)致凝血酶、因子Xa和一些蛋白酶的滅活。盡管其確切的體內(nèi)機制還不清楚，但肝素被認(rèn)為是膿毒癥潛在的抗凝劑。由“王”等學(xué)者做的薈萃分析(meta-analysis)發(fā)現(xiàn)給予肝素能夠降低膿毒癥患者的死亡率?；诎胨テ诙滩⒂修卓箘?，因此肝素的使用容易調(diào)控。盡管在Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)抗凝血酶的使用與生存率增加相關(guān)，但其不能在更大樣本的Ⅲ期實驗中被證實。另外，抗凝血酶的最佳使用劑量以及治療療程還不確定；考慮到對膿毒癥的有效性和安全性，日本的實驗(trails)和meta-analysis傾向于使用中等劑量。

血栓調(diào)節(jié)素作用于凝血酶，催化蛋白C向活化蛋白C的轉(zhuǎn)換，具有潛在的抗凝和細(xì)胞保護作用[8]。在這些不同的實驗中，出血并發(fā)癥的風(fēng)險相對是低的，這提示盡管存在凝血障礙，對這些膿毒癥誘導(dǎo)的DIC患者進行抗凝是安全的。盡管具有一些特性，但這些抑制劑并未在臨床試驗中顯示獲益，因而也取消了活化蛋白C這種創(chuàng)新性治療的應(yīng)用，相應(yīng)的是，最近拯救膿毒癥運動也不推薦任何特異性的抗凝治療。然而，通過分析一些間接反應(yīng)是有幫助的，在一些隨機臨床試驗的事后分析中發(fā)現(xiàn)抗凝血酶、活化蛋白C或血栓調(diào)節(jié)蛋白治療并不能讓病情不是很嚴(yán)重的重癥患者(如預(yù)計死亡率﹤25%，APACHE II評分﹤25或者SAPS II評分﹤40)獲益。在PROWESS研究中，APC能夠顯著降低膿毒癥患者的死亡率，這與其抗凝和細(xì)胞保護作用相關(guān)，并改善微循環(huán)。的確，對最初的PROWESS研究的事后分析，發(fā)現(xiàn)大部分DIC患者(根據(jù)調(diào)整的ISTH 2001 “overt”標(biāo)準(zhǔn))能夠從中受益。無論治療分配如何，PROWESS研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療能改善攜帶FVLeiden雜合子的存活。

     然而，活化蛋白C試驗的主要缺點是缺乏相關(guān)的生物標(biāo)記物來鑒別特定的患者人群。用更一般的術(shù)語來說，也就是缺乏根據(jù)凝血活化狀態(tài)來對膿毒癥患者進行分層或分層不夠，導(dǎo)致錯誤(無用)的抗凝治療分配(分組)，這可能部分解釋這些實驗的陰性結(jié)果。的確，盡管有幾種評分系統(tǒng)，但是對于DIC的識別還遠遠不夠！而且，抗凝治療也可能打破病原體和機體適應(yīng)性反應(yīng)之間的緊密平衡。血栓調(diào)節(jié)素，其兼有抗凝和抗炎作用，代表另一種治療選擇。有趣的是，發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險在這些不同的臨床實驗中是相對低的，提示盡管存在凝血功能障礙，膿毒癥患者的抗凝治療一般是相當(dāng)安全的。目前基于凝血病標(biāo)準(zhǔn)而對選擇性特定膿毒癥患者給予針對性抗凝治療的研究很少?，F(xiàn)在血栓調(diào)節(jié)素的開發(fā)，遇到的情況也就是這樣。一項關(guān)于血栓調(diào)節(jié)素應(yīng)用的研究，共納入800例血小板低合并國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 延長的膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)其Ⅱ期臨床結(jié)果令人鼓舞人心，因此這項研究順利繼續(xù)進行，并已進入下半階段進程。

    即使有幾個研究已經(jīng)提示在膿毒癥誘導(dǎo)的DIC患者亞群中取得獲益的效果，但尚未找到理想的抗凝劑。因此，在向特殊亞群患者推薦使用特定抗凝劑之前還需要進一步的臨床研究實驗。所有的抗凝劑可能不具備相同的特性，它們中的一些可能還額外具有細(xì)胞保護作用。另外，迫切需要能夠?qū)υ缙贒IC做出診斷和提示預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記。最近，Delabranche等發(fā)現(xiàn)來自內(nèi)皮和白細(xì)胞衍生的微粒能夠反映內(nèi)皮和白細(xì)胞的活化，其可作為在膿毒性休克患者中出現(xiàn)膿毒癥誘導(dǎo)性DIC的相關(guān)生物標(biāo)記物，并可能有助于早期診斷和患者的分層以及提供未來的治療策略。