作者：陶晶

審核：朱軍

單位：全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測辦公室/中國出生缺陷監(jiān)測中心

一、定義

22q11.2微缺失綜合征是由人類染色體22q11.2缺失引起的遺傳綜合征，是人類最常見的微缺失綜合征。主要包括有：DiGeorge綜合征（OMIM#188440）；腭心面綜合征(velocardiofacial syndrome，VCFS; OMIM#192430)；椎干異常面容綜合征（Conotruncal anomaly face syndrome，CSFS/CTAF, OMIM#210795）；Cayler心面綜合征（Cayler cardiofacial syndrome，OMIM#125520）；Opitz G/BBB綜合征（Opitz G/BBB syndrome，OMIM#145510）等。

二、臨床特征

22q11.2微缺失綜合征的患者有一系列癥狀，包括：

·先天性心臟?。?4%的患者），尤其是先天性心臟錐干畸形（法洛四聯(lián)癥、主動脈弓中斷、室間隔缺損及動脈干）

·上腭畸形（69%），尤其是腭咽閉合功能不全、腭粘膜下裂、雙裂腭裂和腭裂

·典型的面部特征（出現(xiàn)在大多數(shù)北歐后裔中）

·學習障礙（70%-90%）

·免疫缺陷（不管臨床表現(xiàn)如何）（77%）

·低血鈣癥（50%）

·顯著的進食及下咽問題；便秘伴或不伴發(fā)結構性胃腸異常（腸旋轉不良、肛門閉鎖和Hirschsprung希爾施普龍?。?/span>

·腎臟異常（31%）

·聽力喪失（包括傳導性耳聾和感音神經(jīng)性耳聾）

·喉氣管食管異常

·生長激素缺乏癥

·自體免疫疾病

·痙攣（自發(fā)性或與低低血鈣癥有關）

·包括脊髓栓系在內的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

·骨骼畸形（脊柱側凸伴或不伴發(fā)脊柱畸形、畸形足、多指、趾畸形和顱早閉縫）

·眼部異常（斜視、后胚胎環(huán)、視網(wǎng)膜血管迂曲、硬化性角膜和無眼畸形）

·牙釉質發(fā)育不全

·惡性腫瘤（較為少見）

發(fā)育遲緩（尤其是語言延遲）、智力殘疾以及學習障礙（當語言智商高于執(zhí)行智商時非語言學習障礙）最為常見。

在約20%的兒童中發(fā)現(xiàn)自閉癥或自閉癥譜系障礙，在25%的成年人中發(fā)現(xiàn)精神?。ㄌ貏e是精神分裂癥）；然而，注意力缺失紊亂、焦慮、持續(xù)言語以及社交障礙也較為常見。

三、診斷/檢測

采用熒光原位雜交法（FISH）、多重連接依賴性探針擴增法（MLPA）或染色體微陣列法（CMA）在22號染色體亞顯微缺失的患者中診斷出22q11.2缺失綜合征 。目前，不到5%的22q11.2微缺失綜合征患者的常規(guī)細胞遺傳學檢測及FISH檢測結果為正常。不過，隨著DGCR（DiGeorge染色體區(qū)）（不包括含N25或TUPLE FISH探針的區(qū)域）內非典型或嵌套缺失的患者通過MLPA技術被確認，這一數(shù)據(jù)可能有所變化。

四、治療

臨床治療：多學科綜合治療團隊，包括下列學科：過敏學、聽力學、心臟病學、心臟外科、兒童發(fā)育/心理學、牙科學、 內分泌系統(tǒng)、耳鼻喉科、腸胃病學、普通兒科學、普通外科學、免疫學、臨床遺傳學、神經(jīng)病學、神經(jīng)外科、眼科學、矯形外科學、耳鼻喉科學、整形外科學、精神病學、肺部、風濕病學、言語能力以及泌尿學等滿足受累者特定需求的。鈣劑補充以及轉診至內分泌學家進行低血鈣癥和甲狀腺觀察；進食困難的具體策略（進食時改變湯匙位置；胃食管反流治療以及胃腸運動功能障礙）；教育性干預及語言障礙矯正/由于有延誤風險在診斷之初就引進的手語療法。生長激素缺乏癥視為普通病癥進行治療。免疫缺陷征需要對感染進行積極治療；很少需要預防性抗生素、IVIG治療或胸腺移植。精神疾病的早期診斷和干預有助于改善長期預后。

預防繼發(fā)性并發(fā)癥：不建議采用活疫苗對淋巴細胞異常的嬰兒進行免疫接種；接種活疫苗前重新對孩童時期免疫狀態(tài)進行評估；有必要進行評估免疫結果的抗體研究；確認免疫系統(tǒng)正常前建議使用受過輻照的血液制品；術前術后應進行血清游離鈣檢測以避免低血鈣抽搐；在進行涉及咽腔的外科手術前對頸動脈進行評估；腺樣體切除術前考慮對言語能力的可能影響；在手術治療/體育活動期間頸部過度伸展前應進行頸動脈評估；在進行咽部手術時應做術前術后睡眠研究；在外科手術前進行血小板容積和功能評估。

五、遺傳咨詢

（一）遺傳方式

22q11.2微缺失綜合征是一種鄰近基因缺失綜合征，遺傳方式為常染色體顯性遺傳方式。大多數(shù)22q11.2缺失綜合征是每個細胞的一條22號染色體上有一個3Mb堿基對的缺失，這段缺失大約涉及30-40個基因。其中位于22q11.21的TBX1可能導致22q11.2微缺失綜合征的大多數(shù)臨床特征。

（二）家庭成員的風險

1．先證者的父母

（1）超過90%的先證者存在新發(fā)22q11.2缺失。

（2）約10%患者的缺失遺傳于父母。

（3）由于一些輕微受影響的成年人（以及攜有體細胞嵌合體的普通成年人）得以確認，建議先證者的父母接受FISH或MLPA檢測評估。

2. 先證者的兄弟姐妹

先證者兄弟姐妹患病的風險取決于其父母的狀態(tài)：

（1）若針對22q11.2微缺失綜合征患者父母所做的檢測結果正常，則患者兄弟姐妹患病風險低，但由于現(xiàn)已確定父母體內含有生殖細胞嵌合體或低水平體細胞嵌合體，因此兄弟姐妹的風險還是高于一般人群。

（2）若先證者父母也患有22q11.2微缺失綜合征，則每個兄弟姐妹的患病風險為50%。

3. 先證者的后代

22q11.2微缺失綜合征患者的后代遺傳到22q11.2缺失綜合征的概率為50%。

4. 先證者的其他家庭成員

其他家庭成員患病的風險取決于先證者父母的狀態(tài)。若父母一方出現(xiàn)缺失，則其家庭成員也有患病風險。

（三）產前診斷

1. 高危妊娠

（1）分子遺傳學檢測。采用FISH、MLPA或微陣列分析進行的產前診斷可能是基于家族病史或超聲檢查結果?？蓪υ?5-18周通過羊膜腔穿刺術獲得的胎兒細胞，或孕10-12周時通過絨毛活檢獲得的胎兒細胞進行分析。

（2）超聲評估。對于風險高的妊娠，可在孕18-22周時通過高分辨率超聲檢查來篩查腭和其他相關的異常，并通過超聲心動圖檢測來篩查心臟異常。

2. 低風險妊娠

在個別無家族病史但22q11.2微缺失綜合征患病風險增加的妊娠中，通過常規(guī)超聲檢查確認的先天性心臟病和（或）腭裂或唇裂/腭裂來指導診斷，尤其是對于心臟錐干畸形（如主動脈弓中斷、動脈干、法洛四聯(lián)癥和室間隔缺損）的患者。其他與22q11.2微缺失綜合征有關且在出生前就能確定的結構異常包括：先天性膈疝、臍疝或腹股溝疝、氣管食管瘺/食管閉鎖/喉閉鎖、多指癥、顱縫早閉、多小腦回和腎臟異常。此外，羊水過多也很常見?？刹捎梦㈥嚵蟹治?、MLPA或FISH對胎兒細胞染色體進行分析。在妊娠后期進行22q11.2微缺失綜合征的診斷有助于圍產期管理。

六、詳細信息

關于22q11.2微缺失綜合征的相關詳細內容，包括流行病學、臨床特征、診斷、治療、遺傳學等內容，請在《出生缺陷風險咨詢工作站》中查閱。