酒精中毒性腦病

與慢性酒精中毒有關(guān)的認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制包括多個方面，主要有乙醇及代謝產(chǎn)物對神經(jīng)元的直接毒性、乙醛的毒性、維生素缺乏、酒精引起的代謝障礙、戒斷綜合癥、腦血管疾病、肝性腦病、與酒精有關(guān)的其他身體疾病如頭外傷等。

酒精中毒性腦?。?/span>Alcoholic encephalopathy，AE）是長期過量飲酒引起腦部損傷，出現(xiàn)精神神經(jīng)異常，主要包括Wemicke腦病、Wemicke-Korsakoffs綜合征、酒精相關(guān)性癡呆、胼胝體變性（Marchiafava-Bignami病）等。Wemicke腦病已在第六章第八節(jié)進(jìn)行詳細(xì)描述，這里不再贅述，本節(jié)主要介紹Wemicke-Korsakoffs綜合征、酒精相關(guān)性癡呆、胼胝體變性（Marchiafava-Bignami?。┑?。

一、Korsakoffs綜合征

1887年，Korsakoff描述了一組以記憶障礙為主要表現(xiàn)的病例，其中多數(shù)與酒精濫用有關(guān)，同時描述部分前驅(qū)癥狀為意識模糊、易激惹并常伴共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫及眼肌麻痹。但當(dāng)時并沒有將此癥狀歸為Wermcke腦病。后發(fā)現(xiàn)伴虛構(gòu)癥的記憶障礙與Korsakoff精神病相似，治療后這些精神癥狀可長期存在，故有人稱為Wernicke-Korsakoff綜合征。

【臨床表現(xiàn)】

Korsakoffs綜合征多數(shù)發(fā)生在慢性酒精濫用患者，出現(xiàn)一次或多次精神障礙、共濟(jì)失調(diào)或眼肌麻痹后發(fā)生，亦可慢性起病，持續(xù)進(jìn)展。本病主要癥狀為記憶障礙及虛構(gòu)。但并非所有患者發(fā)病前都出現(xiàn)Wernicke膪病綜合征。

1．記憶障礙 Korsakoffs的記憶障礙早期表現(xiàn)為近事遺忘，表現(xiàn)為重復(fù)詢問同一問題，反復(fù)讀一頁書等，對近期接觸的人名、地點(diǎn)、數(shù)字等，均不能回憶。但遠(yuǎn)事記憶保存。隨病程進(jìn)展，遠(yuǎn)事記憶亦受損。

2．虛構(gòu) 本病患者由于記憶力障礙，常無意地編造無事實(shí)根據(jù)的一些經(jīng)歷或情節(jié)填補(bǔ)記憶缺失，在回憶中將過去事實(shí)上從未發(fā)生的事或體驗(yàn)，說成是確有其事。嚴(yán)重者對生活中的經(jīng)歷片刻即忘，連虛構(gòu)的情節(jié)也不能在記憶中保持，每次重述時都各有不同，且易受暗示的影響。

3．其他表現(xiàn) 本病患者意識清楚，常伴欣快，思維活躍，亦可表現(xiàn)為煩躁易怒、多疑或夸大妄想等。少數(shù)伴多發(fā)性神經(jīng)炎、肌萎縮或無力。偶伴植物神經(jīng)功能障礙。

【診斷】

Korsakoffs綜合征主要診斷依據(jù)如下。

1．長期大量飲酒史。

2．發(fā)病前有Wernicke綜合征表現(xiàn)。常在一次或多次精神障礙、共濟(jì)失調(diào)或眼肌麻痹后發(fā)生，病程緩慢。

3．典型的臨床表現(xiàn)，近事記憶障礙及虛構(gòu)為主要癥狀，伴欣快、多疑、夸大妄想等精神障礙.

4．嚴(yán)重者認(rèn)知功能全面減退?？砂橹車窠?jīng)、植物神經(jīng)功能障礙。

【鑒別診斷】

Korsakoffs綜合征需與其他器質(zhì)性病變所致精神障礙、癡呆等疾病進(jìn)行鑒別。

【治療】

患者一旦懷疑酒精性Wernicke-Korsakoff綜合征，應(yīng)盡早應(yīng)用經(jīng)腸外大劑量維生素B1尤其是早期出現(xiàn)Wernicke時，及時應(yīng)用維生素B1并補(bǔ)充營養(yǎng)，有益于預(yù)防產(chǎn)生慢性Korsakoffs綜合征。

【預(yù)防】

酒精性Korsakoffs綜合征患者若早期補(bǔ)充維生素B1約25%能夠完全恢復(fù)，50%癥狀有改善，但近事遺忘恢復(fù)比較困難。另有25%患者即使經(jīng)過系統(tǒng)治療，癥狀仍不會改善。

二、酒精相關(guān)性癡呆

近年歐美國家的多項(xiàng)研究顯示，酒精攝入量與認(rèn)知功能障礙之間呈J型關(guān)系，規(guī)律性輕、中度飲酒者，對老年期認(rèn)知功能有保護(hù)作用，并減少心血管事件的發(fā)生率，其機(jī)制可能與增加血高密度脂蛋白濃度，降低膽固醇、增強(qiáng)胰島素敏感性及改善血小板功能有關(guān)。而長期大量飲酒則對認(rèn)知功能有明確的損害作用。近年來，酒精相關(guān)性癡呆（Alcohol-related dementia）這一名詞已取代酒精性癡呆而被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。它是指長期大量飲酒后，酒精對神經(jīng)組織的慢性毒性作用引起的認(rèn)知功能障礙。此種類型癡呆約占所有老年癡呆的10%。

【病因及發(fā)病機(jī)理】

酒精對認(rèn)知功能的影響與多種因素有關(guān)，如遺傳、飲酒模式及酒精類型、年齡、性別等。乙醇及其代謝產(chǎn)物對腦細(xì)胞的直接毒性作用是導(dǎo)致本病的主要原因，與Wernicke-Korsakoff綜合征常見病變部位不同，本病主要是額葉及下丘腦、小腦的神經(jīng)細(xì)胞缺失，因此認(rèn)為本病不是一種單純的營養(yǎng)障礙性疾病，但硫胺素的缺乏會明顯加重病情。

乙醇使額葉皮層興奮性氨基酸受體亞型NMDA（N-甲酰-D-天門冬氨酸）的表達(dá)上調(diào)，NMDA受體主要以門控的形式調(diào)節(jié)Na^＋和K^＋的流動，使神經(jīng)細(xì)胞膜兩側(cè)Na^＋和K^＋通透性升高，膜兩側(cè)產(chǎn)生興奮性突觸后電位；同時也使Ca^2＋通透性增加，Ca^2＋大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca^2＋超負(fù)荷，引起Ca^2＋穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而激活一系列依賴于鈣的酶系統(tǒng)，引起一系列的細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。此外，細(xì)胞間隙興奮性氨基酸濃度過高時可對神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒害作用，導(dǎo)致神經(jīng)元的退化、衰老及死亡[短。

慢性酒精中毒還通過以上機(jī)制使膽堿能受體功能受損，導(dǎo)致乙酰膽堿含量下降，影響學(xué)習(xí)和記憶過程，引起認(rèn)知功能障礙。

乙醇代謝產(chǎn)物如磷脂酰乙醇和脂肪酸乙酯等具有神經(jīng)毒性作用，亦可能是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中毒、死亡的主要原因。

此外，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等均在慢性酒精相關(guān)性癡呆中，發(fā)揮重要作用。

【病理】

本病主要病理改變?yōu)榇竽X皮層進(jìn)行性腦萎縮。腦重量減輕，腦回變小，腦溝增寬，額葉最易受累，其次為小腦及下丘腦神經(jīng)細(xì)胞變性、缺失，細(xì)胞數(shù)目減少，同時樹突及軸突均減少，腦室擴(kuò)大，腦白質(zhì)水分增加。

【臨床表現(xiàn)】

酒精相關(guān)性癡呆常發(fā)生在長期酗酒者，若按每150 ml，8度為一個單位，男性若每天飲酒6～8單位，每周6次以上，持續(xù)10年以上者多數(shù)伴發(fā)本病。男女均可發(fā)病，在我國由于女性飲酒者較少，發(fā)病率較低，而在歐美國家女性發(fā)生的酒精相關(guān)性癡呆更常見，尤其見于多次急性酒精中毒患者。

慢性起病，早期多表現(xiàn)為情感淡漠，工作責(zé)任心差，注意力減退，易疲勞，做事效率低，易激動，煩躁不安，倦怠感，對他人事情漠不關(guān)心，焦慮等，隨病情發(fā)展，逐漸出現(xiàn)全面認(rèn)知功能障礙，記憶功能嚴(yán)重受損，對剛剮發(fā)生的事情轉(zhuǎn)瞬即忘，甚至記不起數(shù)分鐘前吃過的東西，同時伴時間、地點(diǎn)定向力障礙，有夸大、虛構(gòu)行為，缺乏理性，易沖動。

酒精相關(guān)性癡呆持續(xù)一年以上者，多伴有精神障礙，人格改變最明顯，以自我為中心，飲酒成為其生活中第一需要，判斷力下降，對家人沒有責(zé)任感，道德低下，多疑、偏執(zhí)。半數(shù)出現(xiàn)酒精性幻覺，以視幻覺、聽幻覺多見，呈持續(xù)性或間斷性，表現(xiàn)為生動形象的鳥鳴、敲門、槍擊聲，患者情緒常受影響，表現(xiàn)出煩躁、恐懼、焦慮等情感反應(yīng)，嚴(yán)重者誘發(fā)攻擊行為。

本病晚期患者智能及人格衰退全面嚴(yán)重減退，生活不能自理，語言表達(dá)能力喪失，大小便不能自理，多因嚴(yán)重肺部感染、心腦血管病、電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭籌死亡。

【輔助檢查】

1．腦電圖 EEG異常率為60%，為輕中度非特異性異常，主要表現(xiàn)為彌漫性、節(jié)律性慢活動，波幅降低，偶有θ波或散在尖波。

2．顱腦CT 腦回變小，腦溝增寬，腦室擴(kuò)大等腦萎縮改變。額葉改變最明顯。

3．顱腦MRI 大腦皮層廣泛萎縮，以額葉為主，腦溝增寬、腦室擴(kuò)大。常伴雙側(cè)腦室周嗣及半卵圓中心白質(zhì)內(nèi)斑點(diǎn)狀或彌漫性片狀長T₂信號、等長T_l信號灶，邊緣較模糊。功能磁共振顯示額葉葡萄糖利用率減少、腦血流量降低。

4．SPECT和PET 腦內(nèi)各區(qū)域血流灌注下降，額葉血流量下降更明顯。

【診斷】

本病診斷依據(jù)：

⑴長期酗酒史。

⑵臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的情感淡漠、人格衰退、記憶障礙、幻覺偏執(zhí)及精神障礙等。

⑶顱腦CT及MRI顯示以額葉為主的腦溝增寬、腦室增大等腦萎縮改變。功能磁共振顯示額葉葡萄糖利用率減少、腦血流量降低。

【鑒別診斷】

1．匹克病癡呆　老年前期起病，早期出現(xiàn)人格改變、語言障礙。影像學(xué)檢查示額、顳葉的局限性萎縮。部分癥狀及病變部位與酒精相關(guān)性癡呆相似。但該病以女性多見，突出表現(xiàn)為人格及行為改變，記憶力相對較好，且無長期酗酒史，可與本病鑒別。

2．Wernicke-Korsakoff綜合征　部分酒精相關(guān)性癡呆患者常合并本病，且能使癡呆癥狀明顯加重。該病多數(shù)有長期飲酒史，維生素B1缺乏是廣主要病因，臨床表現(xiàn)為意識及精神障礙、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫及眼肌麻痹四聯(lián)征，多為急性起病，如不能及時補(bǔ)充維生素B1可導(dǎo)致以記憶障礙及虛構(gòu)為主要表現(xiàn)的Korsakoff癥候群；影像學(xué)示腦萎縮及雙側(cè)丘腦、導(dǎo)水管周圍、第三腦室的周圍、乳頭體等部位對稱性異常信號；外周血維生素B1含量減少。

【治療】

治療輕型或早期患者戒酒后，認(rèn)知功能能發(fā)生改善，甚至逆轉(zhuǎn)。補(bǔ)充維生素B1尤其是維生素B1對降低酒精的毒性作用也有效。此外，高壓氧、腦保護(hù)劑及改善循環(huán)藥物等，可能對預(yù)后有益。

三、Marchiafava-Bignami病

胼胝體變性Marchiafava-Bignami disease（MBD）是一種少見的胼胝體脫髓鞘及壞死變性病。1903年，意大利病理學(xué)家Marchiafava和Bignami首次報道3例酗酒者因抽搐和意識障礙而死亡，尸解發(fā)現(xiàn)胼胝體中2/3有嚴(yán)重的壞死性改變，命名為Marchiafava-Bignami病。此后陸續(xù)有學(xué)者對該病進(jìn)行了描述。該病多發(fā)生于長期酗酒者，尤其見于飲用意大利紅酒者，少數(shù)為非酒精所致慢性營養(yǎng)不良患者。目蒔認(rèn)為復(fù)合維生素B的缺乏是本病的主要病因。本病臨床表現(xiàn)無特異性，多伴精神智能障礙及多種神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙癥狀及體征。由于其癥狀及體征的非特異性，生前診斷較困難，近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展，尤其是顱腦MRI的應(yīng)用，成為最有價值的早期診斷方法。

【病因及發(fā)情機(jī)制】

病因不明。有人認(rèn)為主要與慢性酒精中毒有關(guān)，但該病也見于非酒精中毒所致營養(yǎng)不良患者。Celik等曾報道一例婦科惡性腫瘤的非飲酒患者，發(fā)生了急性胼胝體變性。但具體哪種物質(zhì)缺乏引起本病尚不能確定，目前多數(shù)認(rèn)為是復(fù)合維生素B的缺乏。此外，本病病理改變主要為脫髓鞘，酒精性營養(yǎng)不良導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂、低血鈉可能是引起發(fā)病的另一原因，故有人將之歸為橋腦外髓鞘溶解癥。另本病的發(fā)病率與種族有關(guān)，意大利是高發(fā)人群，本病的發(fā)生可能存在遺傳因素。

【病理】

其特征性病理改變是胼胝體脫髓鞘，伴壞死及軟化灶形成。早期病灶為雙側(cè)對稱性，有髓鞘神經(jīng)纖維中間層最易受累，隨病情發(fā)展病灶融合成片狀。急性期胼胝體腫脹，其膝部及壓部最明顯，病灶區(qū)可見大量巨噬細(xì)胞浸潤，在慢性期或晚期體部受累較重，出現(xiàn)胼胝體變薄、萎縮。部分累及雙側(cè)大腦半球白質(zhì)，出現(xiàn)脫髓鞘、水腫、膠質(zhì)細(xì)胞增生籌改變，前連合、后連合、半卵圓中心、大腦腳亦常受損，但放射冠區(qū)較少受累及。病灶呈雙側(cè)對稱性為本病的病理特征之一。

少數(shù)Marchiafava- Bignami病患者大腦皮層亦受累及，尸檢發(fā)現(xiàn)額葉及顳葉第三、四層神經(jīng)元變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生等改變，部分伴有腦額葉皮質(zhì)萎縮。

【臨床表現(xiàn)】

多數(shù)為45歲以上起病，男性多于女性。發(fā)病前有長期飲酒或營養(yǎng)不良病史，起病及臨床癥狀無特異性。主要有兩種表現(xiàn)形式：急性型和慢性型。

急性型：突然起病，首發(fā)癥狀常為癲癇發(fā)作或突然出現(xiàn)的意識障礙，伴嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損及精神癥狀，出現(xiàn)精神錯亂、躁狂、妄想等，此型可迅速死亡。

慢性型：隱襲起病，緩慢進(jìn)展。主要是大腦半球間的聯(lián)系功能障礙，失用癥及進(jìn)行性癡呆常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重的記憶減退和智能障礙，出現(xiàn)性格改變、表情淡漠、情感反應(yīng)遲鈍或易激惹，伴失寫、失語、失讀及肢體失用等D亦可出現(xiàn)痙攣性異常步態(tài)、偏癱、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者伴癲癇發(fā)作及大小便失禁。此外，隨病程進(jìn)展可伴精神癥狀，出現(xiàn)幻覺、妄想、違拗行為等，通常在發(fā)病后4～6年內(nèi)死亡。

部分患者可伴Werncke-Korsakoff綜合癥，出現(xiàn)眼球運(yùn)動障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。此釙，本病可有其他酒精性神經(jīng)功能損害的表現(xiàn)如感覺異常、腱反射低、震顫等。

【輔助檢查】

本病最有價值的診斷方法為顱腦MRI和CT，尤其是MRI，它能顯示與病理相符的特征性改變，有助于MBD的早期診斷。

1．顱腦CT 胼胝體病灶部位呈低密度改變，雙側(cè)對稱性，邊緣模糊，早期可見病灶強(qiáng)化。部分患者伴雙側(cè)大腦半球白質(zhì)對稱性低密度影。

2．顱腦MRI 是目前敏感性最強(qiáng)的診斷手段。病程發(fā)展的不同階段表現(xiàn)出不同的特征，并與病理變化相吻合。早期以胼胝體水腫、髓鞘損傷為主，MRI主要表現(xiàn)為胼胝體膨脹，隨病程進(jìn)展逐漸變薄，顯示中心夾層狀T₁W₁低信號、T₂W₁高信號影，FLAIR相對診斷更加敏感，病灶周圍呈高信號，而中心區(qū)呈低信號，病灶可強(qiáng)化。而肼胝體腹側(cè)、背側(cè)相對完好，境界清楚。此征象可作為診斷MBD的特點(diǎn)之一。慢性期胼胝體萎縮變薄，體部最顯著，于膝部、體部中心夾層顯帶狀分布，小囊樣T₁W₁低信號，T₂W₁高信號影。上述MRI病灶均呈雙側(cè)對稱性。

顱腦MRI病灶嚴(yán)重程度可以提示預(yù)后．Heinrich等分析兩組MBD患者，A組為急性起病，嚴(yán)重的意識障礙為主要表現(xiàn)，MRI顯示病灶幾乎累及胼胝體病的全部，隨病情發(fā)展，多個區(qū)域出現(xiàn)嚴(yán)重的壞死性囊腔，該組病人死亡率約21%，存活者多數(shù)遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。B組患者無意識障礙，以認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、失用、失寫等起病，MRI僅為局灶性病灶，該組多數(shù)病例恢復(fù)較快，無一例死亡。

顱腦MRI胼胝俸外的改變常顯示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)、半卵圓中心、腦干等見多發(fā)對稱性、點(diǎn)狀或斑片狀長T_l長T₂異常信號。部分伴局限性腦萎縮，以額葉及顳葉為主。

3．SPECT示雙側(cè)對稱性腦血流量減少。

4．EEG無特異性變化。但有助于伴癲癇發(fā)作者的診斷。

【診斷】

MBD的診斷依據(jù)。

⑴中老年起病。

⑵長期飲酒史或營養(yǎng)不良史。

⑶急性起病的意識障礙伴抽搐，或慢性起病的智能障礙、步態(tài)異常伴失語、失用、失讀、共濟(jì)失調(diào)等多發(fā)神經(jīng)功能障礙。

⑷顱腦CT或MRI示胼胝體膝部、壓部、及體部對稱病灶。伴或不伴雙側(cè)大腦半球白質(zhì)、半卵圓中心等對稱性長T^l長T²異常信號。

【鑒別診斷】

MBD需與其他累及胼胝體的疾病相鑒別。

1．多發(fā)性硬化 女性多見；多有緩解、復(fù)發(fā)病史；具有2處以上神經(jīng)功能受損的癥狀或體征。顱腦MRI病灶主要分布于腦室周邊的白質(zhì)、腦干、放射冠等區(qū)域，多為非對稱性、邊緣清晰的多發(fā)病灶，極少單獨(dú)累及胼胝體，受累者多侵及胼胝體全層，表現(xiàn)為多發(fā)的硬化斑塊。此外，電生理及腦脊液檢查也有助于本病的鑒別。

2．進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病 是一種罕見的進(jìn)展性、致死性的脫髓鞘疾病，病因是乳多空病毒感染，主要見于自身免疫功能低T患者，如淋巴瘤、白血病、艾滋病及應(yīng)用免疫抑制劑者，病灶呈多發(fā)、不對稱性，最易累及的部位是大腦半球白質(zhì)及胼胝體，隨病情發(fā)展，病灶漸擴(kuò)大并融合，但多數(shù)不強(qiáng)化。

3．腦梗死 胼胝體部位的梗死較少見。患者多有高血壓、糖尿病房顫等基礎(chǔ)疾病，老年期多見，急性起病，多以認(rèn)知功能障礙或精神癥狀為首發(fā)，病灶多為單側(cè)非對稱性，可呈腔隙狀態(tài)，若較大病灶，累及部位應(yīng)與血管供血分布相吻合。

4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 本病常累及的部位是胼胝體、腦深部灰質(zhì)及腦室周圍區(qū)域。最常以亞急性腦病首發(fā)，臨床表現(xiàn)為記憶力、定向力障礙，精神錯亂等，伴其他神經(jīng)功能受損的癥狀。病情進(jìn)行性加重，但癥狀可有波動性。對激素治療敏感，應(yīng)用激素后明顯緩解癥狀，可與MBD鑒別。

【治療】

常用治療方法為維生素B1及其他B族維生紊，尤其是維生素B12和葉酸，用法同Wernicke腦病。Staszewski等應(yīng)用金剛烷胺，聯(lián)合維生素B1、維生素B12等，治療一例意識障礙的重癥MBD患者，取得明顯療效，其認(rèn)知及運(yùn)動功能均得到明顯改善，顱腦MRI提示胼胝體有髓鞘再生征象。另有學(xué)者應(yīng)用大劑量類固醇激素治療MBD，在臨床癥狀及影像學(xué)方面都有明顯改菩。

對癥處理，若合并抽搐，予以抗癲癇藥物。同時應(yīng)注意電解質(zhì)平衡，糾正低鈉血癥。

【預(yù)后】

對MBD的預(yù)后還沒有系統(tǒng)研究報告。影像學(xué)顯示病灶較輕者，臨床預(yù)后較好。重癥病人致殘率約86%，病死率約21%，輕型者長期致殘率為19%．死亡率為0%。Heleniusr曾報道250例MBD，200例死亡，30例遺留嚴(yán)重癡呆或殘疾，20例恢復(fù)良好。

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