重癥患者的肺-腦交互作用

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 何征宇 翻譯

嚴重的急性腦損傷可引起其他臟器功能失調(diào)，尤其是肺損傷。盡管神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者比較年輕且并發(fā)癥較少，該類患者仍然更易發(fā)生ICU獲得性膿毒癥和呼吸衰竭。外傷性腦損傷以及蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者發(fā)生ARDS的風險和膿毒癥、創(chuàng)傷以及誤吸的患者類似。在該類患者ARDS的高危因素（包括缺氧，酸中毒，血管活性藥物依賴）中，最顯著的獨立危險因素是高潮氣量通氣，這也是患者死亡的獨立危險因素。相比傳統(tǒng)的機械通氣策略，對潛在的器官捐獻者使用肺保護性通氣策略能獲得符合標準的肺臟供體以及成熟（可供移植）的肺，但是無助于獲得成熟（可供移植）的心臟，肝臟和腎臟。腦損傷可引起肺血管靜水壓增高以及毛細血管內(nèi)皮通透性增加，通過啟動生物學(xué)機制而直接作用于肺組織，使之更容易發(fā)生機械通氣相關(guān)性肺損傷或使肺組織發(fā)生病變，從而易于在其他非機械性因素的刺激下引起更嚴重的損傷。

另一方面，通過一系列復(fù)雜的體液、神經(jīng)及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等網(wǎng)絡(luò)化的作用過程，肺損傷可以使那些神經(jīng)系統(tǒng)功能正常的患者更迅速地發(fā)生腦損傷。位于肺、氣道和呼吸肌的機械性感受器或化學(xué)性感受器能通過自主神經(jīng)系統(tǒng)分別感受到機械性和化學(xué)性的刺激。當炎癥介質(zhì)釋放進入血液循環(huán)，擴散進入腦組織后，可活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定的受體并影響各個方面的腦功能，此時炎癥介質(zhì)對肺和腦均會產(chǎn)生影響。通過膽堿能抗炎通路的活化，未受損傷的腦組織能通過迷走神經(jīng)針對炎性反應(yīng)的反射機制而對抗過度產(chǎn)生的細胞因子以控制組織損傷（圖1）。

最近的研究重點關(guān)注了呼吸機相關(guān)性肺損傷（VILI）在腦組織的遠隔效應(yīng)。Fries等人通過對引起相同程度低氧血癥的兩種實驗豬動物模型的比較（一種采用肺灌注引起急性肺損傷相關(guān)性的低氧血癥，另一種采用單純降低吸入氧濃度引起低氧血癥），首次為證實以上途徑的存在提供了證據(jù)。在肺灌注引起急性肺損傷致低氧血癥的模型組中腦損傷更加嚴重，提示急性肺損傷本身就能引起神經(jīng)病理學(xué)的改變，該過程與低氧血癥無關(guān)。同時，ARDS可對腦組織產(chǎn)生損害作用，并與顱內(nèi)高壓發(fā)生協(xié)同作用而引起海馬損傷。從理論上講，對于肺組織過度形變產(chǎn)生的生物化學(xué)反應(yīng)是呼吸機相關(guān)性肺損傷（VILI）的重要原因，DosSantos等人由此推測：刺激內(nèi)源性膽堿能抗炎通路可能可以抑制炎性反應(yīng)和損傷。在VILI的大鼠模型中，通過迷走神經(jīng)切斷術(shù)而抑制神經(jīng)信號通路能加重肺損傷，促進肺組織細胞的凋亡。而使用擬膽堿能藥物刺激神經(jīng)信號通路卻能減輕肺損傷，該過程與機械通氣過程中使用潮氣量的大小無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)進一步在人支氣管上皮細胞相關(guān)的研究中獲得證實，使通過電流或者藥物刺激迷走神經(jīng)的傳出纖維從而保護或減輕肺組織炎癥損傷和細胞凋亡的治療策略成為可能。

目前尚不了解傳入神經(jīng)通路在引起和/或加重腦損傷方面的作用。在致傷性機械通氣以及脂多糖灌注制作的大鼠模型中，Quilez等人測定c-fos蛋白（一種神經(jīng)元活化的早期標志物）在腦組織中的表達水平而評價神經(jīng)元的活化情況，以探討神經(jīng)系統(tǒng)對肺損傷的潛在作用。與那些小潮氣量通氣的大鼠相比，那些高潮氣量通氣大鼠腦組織中央杏仁核、后扣帶回皮質(zhì)以及丘腦的c-fos蛋白表達增加。有意思的是，對于那些在自主呼吸狀態(tài)下使用機械通氣的大鼠，其后扣帶回皮質(zhì)以及丘腦c-fos蛋白表達同樣增加。值得注意的是：在脂多糖刺激的大鼠模型中，在同樣的小潮氣量通氣過程中，使用7cmH₂O的中等程度的呼氣末正壓（PEEP）能減輕肺組織局部以及全身系統(tǒng)性的炎性反應(yīng)，并提高腦組織c-fos蛋白的表達水平，該部位和高通氣量機械通氣大鼠的表達部位相同。該過程是否是由肺組織的過度膨脹引起還有待進一步研究。由于這些部位的腦組織在功能上與海馬相連，并影響對應(yīng)激的適應(yīng)，記憶和情感，因此，通過揭示引起此類腦組織病變的相關(guān)機制能幫助我們制定相應(yīng)的策略以預(yù)防重癥存活的患者出現(xiàn)認知功能障礙。隨后，González-López等人發(fā)現(xiàn)通過正壓通氣能引起不同程度的肺牽張，能在動物實驗?zāi)Ｐ椭袑?dǎo)致海馬部位多巴胺積聚并引起細胞凋亡。通過迷走神經(jīng)切斷術(shù)、全身使用氟哌利多或腦室內(nèi)注射雷氯必利（raclopride，一種2型多巴胺受體阻斷劑）能減輕以上反應(yīng)。有意思的是：研究者比較了機械通氣以及非機械通氣患者的腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)海馬組織的dysbindin-1蛋白表達升高（該蛋白升高可以減輕多巴胺過多引起的不良反應(yīng)）。這些研究重點揭示了一系列彼此聯(lián)系（而非相互排斥）的機制，或許能為開發(fā)新興治療策略提供線索。

最后，接受機械通氣的患者在與呼吸機相互作用的過程中，由機械通氣產(chǎn)生的焦慮、不適以及呼吸困難等感覺可活化不同區(qū)域的腦組織結(jié)構(gòu)，從而引起呼吸肌、肺和腦的持續(xù)的交互作用。Akoumianaki等人在ARDS深度鎮(zhèn)靜的患者中發(fā)現(xiàn)由機械通氣引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生率出現(xiàn)了改變。他們設(shè)計了一個新的術(shù)語“不良反應(yīng)觸發(fā)的呼吸”（reverse-triggered breath）來描述這種神經(jīng)-機械力學(xué)相互作用的形式及其所蘊含的重要臨床意義。這種機械通氣、呼吸肌以及腦組織間的交互作用可作為一種單純的肌肉反射而產(chǎn)生，或由支配Hering–Breuer反射的慢適應(yīng)牽張感受器（slowly adapting stretch receptors），或由快適應(yīng)感受器以及迷走神經(jīng)C纖維產(chǎn)生，同時，皮質(zhì)及皮質(zhì)下的結(jié)構(gòu)也會對其產(chǎn)生影響。由于這種非同步的作用形式或許很難被診斷，并且可能在所有機械通氣模式中出現(xiàn)，因此值得對其進行進一步的研究。

綜上所述，肺和腦交互作用所包含的意義遠遠超過疾病過程中單個臟器的同時受損。即使在沒有任何臟器出現(xiàn)明顯異常時，交互作用也包含著可以被不同機制所激活的特異性通路（圖1）。交互作用能產(chǎn)生近期及遠期的效應(yīng)。理解不同病理狀態(tài)下器官間的交互作用，對于危重患者的治療具有深遠意義。