越來越多的研究證據(jù)提示糖尿病增加多種腫瘤的風險。降糖藥物調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝，胰島素信號通路，和其他與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因子，因此他們可能影響腫瘤的生物學行為。糖尿病病人長期暴露于降糖藥物可能會對腫瘤產(chǎn)生影響。糖尿病提高了許多癌癥的風險，然而當前對于抗糖尿病藥物對癌癥的影響卻知之甚少。已經(jīng)有一些研究發(fā)現(xiàn)降糖藥對腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。但是降糖藥對糖尿病合并腫瘤的患者的影響還知之甚少。由于糖尿病是一種由氧化應激驅(qū)動的疾病，抗氧化劑常被用來治療糖尿病患者。然而，抗氧化劑有可以保護腫瘤細胞免受毒性活性氧的傷害而存在加速癌癥生長或轉(zhuǎn)移的可能。

本課題組通過對兩種具有抗氧化特性的常用抗糖尿病藥物對腫瘤細胞生物學行為的影響的研究，發(fā)現(xiàn)DPP4抑制劑沙格列汀和西格列汀明顯促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。并且在結(jié)腸癌和肝癌小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)盡管這些藥物沒有提高罹患癌癥的風險，但它們卻會加速已有的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些藥物中的抗氧化劑似乎保護癌細胞免于氧化應激的傷害，提高了它們的遷移和侵襲能力。后續(xù)實驗揭示，藥物激活了NRF2信號通路，觸動了一些促轉(zhuǎn)移蛋白表達。而刪除或阻斷NRF2可顯著減少癌細胞遷移。分析來自患者的肝腫瘤樣本顯示，NRF2表達與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)。

鑒于這些研究結(jié)果，我們呼吁在使用降糖藥物時需要開展進一步的研究來評估包含抗氧化劑的藥物在患癌糖尿病患者中的安全性。在研究人員做出任何明確的臨床建議之前，還需要在人類中證實他們的小鼠研究結(jié)果。相關(guān)研究發(fā)表于《Science translational medicine》（2016 IF:16.264）

圖1.DPP4抑制劑（沙格列汀和西格列?。┐龠M腫瘤細胞遷移和荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移。

圖2.DPP4抑制劑通過NRF2促進腫瘤轉(zhuǎn)移

圖3.利用吉凱基因包裝的攜帶NRF2 shRNA的慢病毒敲低了細胞內(nèi)NRF2及下游基因表達水平，效率持續(xù)1個月以上，并且以此證明干預NRF2通路可以明顯減少沙格列汀好和西格列汀促荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移。