血清 TSH 上限是診斷甲減和亞臨床甲減的一線指標。在沒有獲得本國妊娠婦女調(diào)查數(shù)據(jù)之前，我國普遍采用美國甲狀腺學會（ATA） 指南推薦的標準（妊娠早期血清 TSH>2.5 mIU/L）診斷我國妊娠婦女甲減，歐洲甲狀腺學會指南也推薦采用 ATA 的診斷標準，但是指南推薦的標準是否適用于世界各國？是否適合中國妊娠婦女？最近幾年，越來越多的臨床證據(jù)表明，妊娠早期血清 TSH 上限切點值 2.5 mIU/L 不僅不適合中國妊娠婦女，也不適合美國和其他國家的妊娠婦女。

我們根據(jù)美國生化學會 (NACB) 建議的方法，應用電化學免疫發(fā)光法建立了本地區(qū)妊娠早期婦女血清 TSH 的參考值。根據(jù)這個參考值篩查了 4,800 例妊娠 4 ～12 周婦女及 2,000 例非妊娠婦女甲狀腺功能，對其中 535 例妊娠婦女進行妊娠中期及妊娠晚期隨訪。

妊娠早期 TSH 參考值上限是 4.87 mIU/L，而不是 ATA 指南提出的 2.5 mIU/L。如果采用 2.5 mIU/L 為切點值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率高達 27.8%。但是，如果采用妊娠特異性的 TSH 切點值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率只有 4%。我們對在妊娠早期按照 TSH>2.5 mIU/L 診斷的亞臨床甲減隨訪到妊娠晚期，發(fā)現(xiàn)僅有 20.3% 的婦女仍然符合亞臨床甲減的診斷標準。

來自國內(nèi)其他調(diào)查也證實，我國妊娠早期婦女 TSH 參考值上限>2.5mIU/L。提示妊娠早期 TSH 上限 2.5 mIU/L 不適合中國妊娠婦女，診斷妊娠期亞臨床甲減必須采用妊娠特異性的 TSH 參考值，否則會導致過度診斷。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠 4～6 周的婦女可以采用非妊娠婦女的診斷標準，因為血清 TSH 水平從妊娠 7 周開始出現(xiàn)顯著降低。

2011 年，ATA 制定的「妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南」推薦妊娠早期 TSH 上限值為 2.5 mIU/L，其主要依據(jù)是來自 2004—2009 年的 8 項研究，共納入妊娠早期婦女 5 500 例，妊娠早期 TSH 上限值為 2.1～3.67 mIU/L。但是，在指南發(fā)表之后來自亞洲、歐洲以及美國的近 2 萬例妊娠婦女的數(shù)據(jù)表明，妊娠早期 TSH 參考值上限>2.5 mIU/L，接近 4.0 mIU/L。所以，在即將更新的 ATA 指南中也摒棄了妊娠早期 TSH 2.5 mIU/L 的診斷標準，建議采用妊娠期特異的血清 TSH 參考值。

比較我國和國外的調(diào)查結(jié)果可以看出，我國妊娠早期婦女 TSH 水平高于國外研究。究其原因，NACB 建議確定 TSH 參考值的方法排除了甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體 (TgAb) 陽性、具有甲狀腺疾病家族史和個人史、甲狀腺腫大和服用了影響甲狀腺功能藥物 (雌激素除外) 的患者。但事實上，影響 TSH 的因素還有很多，有些因素對于特殊的人群可以不予考慮，例如生理節(jié)律、季節(jié)變化、種族、性別、年齡；而另外一些因素是必須考慮的，例如孕齡、試劑來源和檢測方法、體重和碘營養(yǎng)狀況。我國實施普遍食鹽加碘法規(guī)以來，總體人群的血清 TSH 輕度升高，所以，推測我國妊娠婦女 TSH 水平的升高與整體人群 TSH 水平有關(guān)。

綜上，妊娠早期 TSH>2.5 mIU/L 作為甲減診斷標準不適合中國妊娠婦女，必須采取妊娠特異性的 TSH 標準診斷妊娠期甲狀腺疾病，否則可導致過度診斷。妊娠 4～6 周的婦女可以采取普通人群的診斷標準。

T4 是診斷妊娠期甲減和低 T4 血癥的關(guān)鍵指標。臨床普遍采用 (電) 化學免疫分析法測定 FT4 和/或 TT4。妊娠期選擇哪個指標、何種檢測方法更合適？

妊娠期由于甲狀腺素結(jié)合球蛋白 (TBG) 水平增加，使得結(jié)合型 T4 水平升高，TT4 水平隨之升高。但需要注意的是，TT4 水平在妊娠 7 周開始逐漸升高，直到妊娠 16 周才達到平穩(wěn)的水平，約是非妊娠時的 1.5 倍，并持續(xù)到分娩。所以，在妊娠 16 周之前，TT4 是逐漸升高的過程，例如在妊娠 12 周 TT4 僅是基礎值的 1.33 倍。非妊娠狀態(tài) TT4 參考值乘以 1.5 作為妊娠期 TT4 參考值只適合于妊娠 16 周之后，用于妊娠早期是不合適的。

FT4 的檢測方法也是頗有爭議的問題。目前臨床廣泛采用的 (電) 化學免疫發(fā)光法測定的 FT4 事實上并非真正的 FT4。血清 FT4 的濃度僅占 TT4 的 0.03%。妊娠時 TBG 濃度增加、白蛋白濃度減少等因素會影響 FT4 測定的準確性。FT4 測定最好是先采用平衡透析或高效液相色譜超濾將 FT4 與結(jié)合型的 T4 分開，然后再應用敏感的儀器，例如電感耦合等離子體質(zhì)譜儀 (inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS) 測定微量的 FT4。這是妊娠期 FT4 檢測最準確的方法，但是耗時費力而且儀器昂貴，不能在臨床上廣泛應用。

免疫化學發(fā)光法和 ICP-MS 方法測得的 FT4 是否有很好的相關(guān)性決定了臨床能否應用 FT4 作為診斷指標，在這方面一直存有爭議。

最近，我們在碘適量地區(qū)根據(jù) NACB 的標準選擇妊娠婦女，同一人群從妊娠 8 周縱向觀察到 36 周，發(fā)現(xiàn)應用 (電) 化學發(fā)光法測得的 FT4 與 ICP-MS 測得的 FT4 有相似的變化趨勢，結(jié)果與以往的研究一致，提示 (電) 化學免疫發(fā)光法測得的 FT4 可以作為妊娠期的診斷指標。

妊娠早期由于絨毛膜促性腺激素 (hCG) 的作用，F(xiàn)T4 水平升高，通常升高基礎值的 10%～15%，到妊娠中期，F(xiàn)T4 水平逐漸下降，妊娠晚期較基礎值降低 15% 左右。FT4 下降的原因包括以下幾個方面：hCG 水平下降；TBG 水平升高，TT4 濃度升高；胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加；鐵缺乏；體重增加等。另外，不同的試劑盒得到的 FT4 參考范圍也有所不同，所以妊娠期 FT4 應采用試劑特異和妊娠特異的參考值。

無論是我國還是國外的指南均建議妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風險。

對于 TPOAb 陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予左甲狀腺素 (L-T4) 治療。但是由于循證醫(yī)學的證據(jù)不足，對于 TPOAb 陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不推薦給予 L-T4 治療。

是否需要治療的證據(jù)來自妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險和對后代智力的影響。研究顯示，根據(jù)妊娠期 TSH 參考值上限診斷的亞臨床甲減無論 TPOAb 是否陽性均增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇和低體重兒等發(fā)生風險，妊娠早期 TSH 大于妊娠特異正常參考值上限使后代智力和運動能力發(fā)育指數(shù)下降，在妊娠早期（<8 周）L-T4 治療能使后代智力和運動發(fā)育指數(shù)免受影響。因此，根據(jù) TSH 妊娠特異性參考值診斷的亞臨床甲減無論 TPOAb 是否陽性均應考慮 L-T4 治療。

妊娠早期 TSH> 2.5 mIU/L 但低于妊娠特異性參考值上限的研究雖然有限，但仍然發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生風險增加。我們調(diào)查了既往沒有不良妊娠史、妊娠< 9 周的婦女 3 315 例，根據(jù)妊娠特異性的 TSH 參考值（0.29～5.22 mIU/L）進行分層分析，結(jié)果顯示與 TSH 0.29～2.50 mIU/L 組相比，不伴 TPOAb 或 TgAb 陽性、單純 TSH>2.50～5.22 mIU/L 的妊娠婦女，流產(chǎn)發(fā)生風險升高 62%（OR 1.62，95%CI 0.96～2.73），如果同時伴甲狀腺自身抗體陽性，流產(chǎn)風險進一步增大（OR 4.96，95%CI 2.76～8.90）。

提示，對合并甲狀腺自身抗體陽性或既往有流產(chǎn)等不良妊娠史的妊娠早期婦女，如果 TSH>2.5 mIU/L，考慮 L-T4 治療。根據(jù)妊娠特異性 TSH 參考值上限診斷的亞臨床甲減，L-T4 治療劑量的選擇、治療目標和監(jiān)測頻率可以參考指南的推薦。妊娠早期 TSH>2.5 mIU/L 但低于妊娠特異性參考值上限的婦女，如需治療，L-T4 起始劑量可以選擇每天 50 μg，4 周復查。根據(jù)我們的研究結(jié)果，TSH 達標率 91.6%，而超標率（TSH 低于 0.1 mIU/L）只有 0.7%。

綜上所述，TSH> 妊娠特異診斷標準的亞臨床甲減，無論抗體是否陽性，考慮 L-T4 治療；TSH 介于 2.5 mIU/L 和參考范圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽性，考慮 L-T4 治療；否則不治療，但需監(jiān)測甲狀腺功能。