●●●山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科 陳麗

陳麗

胰島β細(xì)胞功能損傷是糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制，重建胰島β細(xì)胞功能是根治糖尿病的唯一途徑。相比胰腺移植和胰島移植中存在的供體稀缺和免疫排斥等局限，干細(xì)胞具有低免疫原性、高增殖力及可定向分化等特點(diǎn)，從而使其成為治療糖尿病的研究熱點(diǎn)。

迄今在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)共180項(xiàng)，包括東亞45項(xiàng)，其中中國(guó)的臨床研究33項(xiàng)。

我科早在2006年就已注冊(cè)進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究，致力于研究干細(xì)胞治療糖尿病的基礎(chǔ)機(jī)制，并探索臨床療效的優(yōu)選治療方案。

我科最早自體骨髓干細(xì)胞移植治療糖尿病的臨床研究，共入組106例患者，隨訪已達(dá)10年。結(jié)果顯示，干細(xì)胞輸注后1周左右起效，1年內(nèi)有效率70%，約25%的患者可停用胰島素，但有效率隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而遞減；基線C肽水平極低的患者對(duì)治療的反應(yīng)差。雖然我們的前期研究證實(shí)，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可于體外定向分化為胰島素分泌性細(xì)胞，且移植的干細(xì)胞能夠定向遷移到損傷胰島并分化為胰島β細(xì)胞；但臨床數(shù)據(jù)提示，干細(xì)胞輸注改善胰島功能的機(jī)制可能更多依賴(lài)于殘存胰島細(xì)胞，通過(guò)其旁分泌作用，改善體內(nèi)有害環(huán)境，對(duì)幸存胰島發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)支持，從而改善糖耐量和胰島功能。

進(jìn)一步研究顯示，干細(xì)胞可通過(guò)以下4方面作用改善β細(xì)胞的生存環(huán)境：

（1）抗氧化應(yīng)激：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)抑制iNOS-NO信號(hào)通路，改善胰島細(xì)胞的氧化損傷和凋亡。

（2）改善胰島微循環(huán)：胰島是一種高度血管化的組織，保證胰島微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)胰島的存活具有重要作用。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞可以通過(guò)分泌Wnt4，激活胰島微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞中的Wnt通路，改善氧化應(yīng)激所致的內(nèi)皮凋亡，緩解內(nèi)皮舒縮障礙，同時(shí)減少黏附因子的表達(dá)，從而維持胰島微循環(huán)內(nèi)皮完整、減少炎性細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)。

（3）干細(xì)胞的旁分泌作用：除了上述的Wnt4，干細(xì)胞還可分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的自我復(fù)制，改善胰島功能。

（4）改善免疫失衡：無(wú)論1型糖尿?。═1DM）還是2型糖尿?。═2DM），其發(fā)病的病理過(guò)程與免疫紊亂及炎癥反應(yīng)密不可分。骨髓干細(xì)胞能顯著抑制糖尿病輔助T細(xì)胞過(guò)度上調(diào)，并改善炎癥因子釋放所致的胰島β細(xì)胞凋亡和功能障礙。綜上，干細(xì)胞可部分轉(zhuǎn)化成胰島β細(xì)胞，同時(shí)又可改善β細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境。

然而，自體骨髓干細(xì)胞的治療效果與臨床預(yù)期相差仍然甚遠(yuǎn)。自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果常會(huì)受到患者自體干細(xì)胞活性低、增殖差、獲得細(xì)胞量有限等因素限制，而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞及臍血多能干細(xì)胞在以上幾方面具有天然的優(yōu)勢(shì)：

兩種干細(xì)胞可一次獲得，來(lái)源豐富；

增殖及分泌能力較骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞強(qiáng)；

免疫排斥反應(yīng)低；無(wú)倫理問(wèn)題。

筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)：

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞或臍血多能干細(xì)胞可顯著改善T2DM大鼠的高血糖狀態(tài)，其治療效果不遜于同種健康大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；

利用臍血多能干細(xì)胞開(kāi)展的臨床治療則揭示，臍血多能干細(xì)胞治療可顯著改善T1DM患者胰島功能，降低血糖水平，而這種效果是由臍血干細(xì)胞修飾Treg淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，由此可逆轉(zhuǎn)針對(duì)β細(xì)胞的免疫破壞，為β細(xì)胞再生及修復(fù)提供必要條件。

基于對(duì)兩種干細(xì)胞互補(bǔ)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，近期我們進(jìn)行了臍帶間充質(zhì)細(xì)胞、臍血干細(xì)胞序貫輸注治療糖尿病的臨床研究，目前已入組8例（T2DM2例，T1DM6例，治療前均需每日給予36U胰島素控制血糖，且血糖控制不佳；空腹C肽<0.1ng/ml），6例已完成4次（1周、2周、4周、5周）序貫治療，最長(zhǎng)者隨訪24周，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩次治療后患者血糖較前下降平均達(dá)3～4mmol/L，所有患者在第4～5周（第3～4次）輸注后胰島素用量減少30%以上，其中3例完全脫離胰島素改用口服藥物治療，療效均維持至今；患者空腹及餐后2h血糖、糖化血清蛋白均有下降趨勢(shì)；細(xì)胞免疫監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)Th1/Th2比值下降，Treg比例顯著升高，提示代謝紊亂的改善或與免疫調(diào)理作用相關(guān)。

綜上所述，干細(xì)胞可通過(guò)部分轉(zhuǎn)化成胰島β細(xì)胞及調(diào)理β細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境改善胰島功能、緩解高血糖。其中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞治療具有多方面優(yōu)勢(shì)，有望成為干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)選方案。

【摘自中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)第23期】

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