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生物武器 生物免疫治療主要是免疫治療。從2013開(kāi)始，腫瘤免疫治療以PD-1抗體以及CAR-T為兩重磅炸彈，忽然間震撼全球。晚期腫瘤患者臨床治愈的前景，終于出現(xiàn)在地平線上了。圖4總結(jié)了生物免疫治療的幾類主要方法。  圖4 生物免疫治療的分類 1 細(xì)胞因子治療 白介素-2等細(xì)胞因子在誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化、增殖、分化中起了重要作用。最早期的免疫治療就是從注射白介素-2開(kāi)始。 免疫細(xì)胞在體外培養(yǎng)增殖時(shí)，白介素-2、GM-CSF、γ-干擾素是培養(yǎng)液的主要成分。由此可見(jiàn)這類細(xì)胞因子的重要性。 加危險(xiǎn)信號(hào)的一個(gè)主要目的是促使DC細(xì)胞生成白介素-12，使得更多的初始T細(xì)胞分化為I型輔助T細(xì)胞，有利于細(xì)胞免疫。但直接注射白介素-12的臨床試驗(yàn)歸于失敗。 類似地，加γ-干擾素抗腫瘤治療的臨床試驗(yàn)也沒(méi)有獲益。 由于免疫細(xì)胞需要眾多細(xì)胞因子來(lái)維持，基于單個(gè)細(xì)胞因子的免疫治療效果非常有限，除非是屬于那種萬(wàn)事俱備只欠東風(fēng)的情形。例如在腫瘤-T細(xì)胞免疫應(yīng)答環(huán)（圖5）中，各個(gè)環(huán)節(jié)條件都已具備，唯獨(dú)缺少白介素-2。在這種情形下給予白介素-2，有可能起到的治療作用。但是以目前的醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)手段無(wú)法確認(rèn)免疫系統(tǒng)究竟出了什么狀況。 由于免疫系統(tǒng)通常處于一個(gè)非常精密的平衡態(tài)，外加細(xì)胞因子容易造成免疫狀態(tài)失衡，甚至引起免疫過(guò)激行為，目前細(xì)胞因子通常作為免疫治療的輔助手段。  圖5 腫瘤-T細(xì)胞免疫應(yīng)答環(huán) 2 抗體免疫治療 如雷貫耳的PD-1/PD-L1抗體是抗體免疫治療的明星代表。目前PD-1抗體有Keytruda和Opdivo，PD-L1抗體有Tecentriq以及CTLA-4抗體Yervoy，統(tǒng)稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 如圖6所示，兩類受體與T細(xì)胞活化相關(guān)，一類是活化性受體，另一類是抑制性受體。前者像汽車油門，后者像汽車剎車。要T細(xì)胞像汽車那樣勇猛向前，就要加大油門，減少剎車  圖6 T細(xì)胞表面活化性抗體與抑制性受體 PD-1受體受刺激后產(chǎn)生共抑制信號(hào)，讓T細(xì)胞失活。PD-1/PD-L1抗體封閉了PD-1受體激活機(jī)會(huì)，減少了剎車，使得T細(xì)胞更容易活化。 伊匹單抗（Yervoy）的作用機(jī)理與PD-1抗體的略為不同。一方面，伊匹單抗結(jié)合CTLA-4抑制性受體，直接減少了CTLA-4產(chǎn)生共抑制信號(hào)的機(jī)會(huì)。另一方面，伊匹單抗減少了CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合配體CD80的機(jī)會(huì)，使得活化性受體CD28結(jié)合配體CD80的機(jī)會(huì)大增，產(chǎn)生共刺激信號(hào)激活T細(xì)胞。 從臨床結(jié)果看，PD-1/PD-L1抗體的效果略好于伊匹單抗。前者的響應(yīng)率約20-30%，后者約10-20%。 活化性抗體（各種配體）直接作用于活化性受體，產(chǎn)生共刺激信號(hào)激活T細(xì)胞。 目前針對(duì)活化性受體和抑制性受體如OX40、GITR、TIM-3、LAG-3等，有不少抗體在開(kāi)發(fā)與臨床試驗(yàn)階段。 PD-1抗體免疫治療的一個(gè)顯著特點(diǎn)是其廣譜適應(yīng)癥，對(duì)眾多類型腫瘤都有穩(wěn)定的響應(yīng)率。隨著更多的臨床試驗(yàn)的開(kāi)展與完成，還會(huì)不斷地有更多的腫瘤適應(yīng)癥被批準(zhǔn)。以Keytruda為例，目前這個(gè)藥物的臨床研究已經(jīng)多達(dá)330余個(gè)，涉及到了30多個(gè)瘤種，入組15000余名患者。 抗體免疫治療的另一個(gè)特點(diǎn)是一旦有響應(yīng)，無(wú)進(jìn)展期比化療長(zhǎng)得多，可能來(lái)自免疫記憶效應(yīng)。 但是，抗體免疫治療也有其局限性。抗體免疫治療無(wú)法從無(wú)到有地產(chǎn)生腫瘤特異性免疫響應(yīng)，只能是強(qiáng)化已有的腫瘤特異性免疫（預(yù)存免疫）。圖5中的7個(gè)環(huán)節(jié)，缺一不可。PD-1抗體免疫治療，也只是強(qiáng)化了第3與7兩個(gè)環(huán)節(jié)。并且，第3與7環(huán)節(jié)還同時(shí)需要滿足其它一些條件。PD-1抗體只是減少了剎車，第3與7環(huán)節(jié)還需要踩油門，需要免疫細(xì)胞因子的配合，需要不同淋巴細(xì)胞亞群的協(xié)同等。 當(dāng)預(yù)存免疫缺失時(shí)，僅僅抗體免疫治療是不夠的。需要知道是哪個(gè)環(huán)節(jié)缺失。當(dāng)下的共識(shí)是T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別腫瘤細(xì)胞，這與所有環(huán)節(jié)尤其是第1、2、6環(huán)節(jié)密切相關(guān)。例如解決第1環(huán)節(jié)缺失的一個(gè)可行方案是聯(lián)合化療，通過(guò)化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，從而釋放或暴露更多的腫瘤抗原。 3 免疫細(xì)胞治療 CAR-T全名嵌合抗原受體-T細(xì)胞免疫治療。通過(guò)基因工程技術(shù)，將能識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的特定抗體組裝到T細(xì)胞上，然后體外大量培養(yǎng)增殖。轉(zhuǎn)基因后的T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)會(huì)自主辨識(shí)腫瘤細(xì)胞，無(wú)需其它免疫細(xì)胞的配合，因此跳過(guò)了第1、2、6三環(huán)節(jié)。第2、3代CAR-T進(jìn)一步將特定抗體與T細(xì)胞活化性受體CD28、CD137等結(jié)合，使得T細(xì)胞活化不依賴別的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，也就是獨(dú)立實(shí)現(xiàn)了第3環(huán)節(jié)。 CAR-T的靶點(diǎn)有很多，大多數(shù)在臨床試驗(yàn)階段（見(jiàn)表1與表2）。  表2、實(shí)體腫瘤的一些新靶點(diǎn)  CAR-T細(xì)胞在清除血液類的癌癥中取得了很大的成功，例如，用來(lái)治療白血病的CD19特異性的CAR-T療法。但是這樣的成功還未能擴(kuò)展到實(shí)體腫瘤的治療中，一個(gè)主要原因是血液腫瘤與實(shí)體腫瘤的微環(huán)境有很大區(qū)別，這反映在圖5的第4、5、7環(huán)節(jié)。例如第4環(huán)節(jié)需要趨化因子，第7環(huán)節(jié)需要解決實(shí)體腫瘤微環(huán)境中普遍存在的抑制性免疫細(xì)胞以及抑制性細(xì)胞因子。期待新CAR-T設(shè)計(jì)解決三大挑戰(zhàn)：靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。 TCR-T稱為T細(xì)胞受體免疫治療，與CAR-T的主要區(qū)別在于TCR-T基因工程方法實(shí)現(xiàn)的是T淋巴細(xì)胞受體的改造，而CAR-T是新組裝特定抗體。改造后的T細(xì)胞受體能夠識(shí)別或更好地識(shí)別腫瘤細(xì)胞。TCR-T的靶抗原包括CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3、NY-ESO-1,等。TCR-T是當(dāng)下科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)正在研發(fā)的細(xì)胞免疫技術(shù)。 自然殺傷細(xì)胞，NK細(xì)胞，屬于先天免疫系統(tǒng)。與T細(xì)胞不同，在殺死腫瘤細(xì)胞前，NK細(xì)胞不需要腫瘤特異性識(shí)別或者克隆擴(kuò)增。NK-CAR也在研發(fā)之中。但NK細(xì)胞大多數(shù)存活時(shí)間很短，讓NK細(xì)胞單獨(dú)對(duì)抗實(shí)體瘤會(huì)面臨不少難題。 抗體與免疫細(xì)胞的結(jié)合也是一途徑。雙特異性抗體同時(shí)靶向NK細(xì)胞表達(dá)的受體和靶向腫瘤抗原。這拉近了NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的距離，使得NK細(xì)胞有較多的機(jī)會(huì)殺傷腫瘤細(xì)胞。結(jié)合抗體觸發(fā)NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用是通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），這也是一種重要的NK細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制。 被FDA淘汰的DC-CIK免疫細(xì)胞治療在國(guó)內(nèi)曾流行一時(shí)，終遭滑鐵盧。DC-CIK在體外同時(shí)擴(kuò)增DC細(xì)胞與NK細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)。平心而論，對(duì)于飽受腫瘤治療副作用而虛弱不堪的免疫系統(tǒng)，DC-CIK有可能強(qiáng)化免疫系統(tǒng)，至少不會(huì)有安全性問(wèn)題。最近韓國(guó)發(fā)布了CIK免疫細(xì)胞療法最新成果 可延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期1.5倍。DC-CIK配合手術(shù)延長(zhǎng)生存期的結(jié)果也有報(bào)道。在手術(shù)或化療后接受DC-CIK治療可以預(yù)防感染，暫時(shí)性減少微量腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。但是，由于腫瘤非特異性以及存活時(shí)間短，無(wú)法指望DC-CIK能消滅腫瘤大部隊(duì)。因此，是否要DC-CIK治療，最終歸結(jié)為性價(jià)比的問(wèn)題。如果治療費(fèi)用在可承受范圍內(nèi)或入醫(yī)保，不妨一試。 4 腫瘤疫苗與溶瘤病毒 這里介紹的是腫瘤治療性疫苗，而不是預(yù)防性疫苗。 腫瘤疫苗是萃取自不同類型腫瘤細(xì)胞上的特定抗原，而不同的抗原會(huì)刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗不同的腫瘤細(xì)胞。將特定抗原投入體內(nèi)，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)針對(duì)特定腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除工作，是腫瘤治療性疫苗的基本原理。腫瘤細(xì)胞疫苗從患者腫瘤組織中提取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)滅活處理后使腫瘤細(xì)胞喪失致瘤性，但仍保持其免疫原性，用作疫苗。這是真正的個(gè)體化免疫治療。但臨床普及會(huì)非常難。 除了個(gè)體化疫苗，腫瘤疫苗還包括多肽疫苗、基因疫苗、重組病毒疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。為了實(shí)現(xiàn)廣譜性，腫瘤疫苗的制備傾向于采用合成、重組、或異體蛋白，有些還合用共刺激分子或細(xì)胞因子如白細(xì)胞-2，GM-CSF，以及T細(xì)胞活化性受體的一些配體。 腫瘤疫苗的理念很吸引人，但除了個(gè)體化疫苗，廣譜性疫苗離預(yù)期的安全性和有效性尚有距離，大多數(shù)仍然屬于試驗(yàn)研究性質(zhì)的。溶瘤病毒是另一個(gè)重要腫瘤生物治療的研發(fā)熱點(diǎn)。 中國(guó)于2006年就批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市，用于治療晚期鼻咽癌。難得在腫瘤醫(yī)學(xué)界拿了個(gè)第一。當(dāng)下乘免疫療法之勢(shì)，溶瘤病毒的研究熱正在不斷蔓延。目前有數(shù)十個(gè)正在進(jìn)行的溶瘤病毒臨床實(shí)驗(yàn)。下表是2014-2015年間啟動(dòng)的溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)。 表3. 2014-2015年間啟動(dòng)的溶瘤病毒的臨床試驗(yàn) 溶瘤病毒的基本作用機(jī)理有兩個(gè)。一個(gè)是病毒特異性地感染腫瘤細(xì)胞，并在腫瘤內(nèi)溶瘤性復(fù)制。另一個(gè)是在溶瘤性復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮免疫治療作用。感染的腫瘤細(xì)胞裂解之后釋放抗原能夠誘導(dǎo)NK等免疫細(xì)胞的非特異性殺傷，以及誘導(dǎo)T細(xì)胞的特異性殺傷。2015年，T-VEC成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，適應(yīng)癥為黑色素瘤。通過(guò)基因工程，T-VEC還攜帶了免疫刺激基因產(chǎn)生GM-CSF，增強(qiáng)療效。 結(jié)語(yǔ) 讀完本文，你是否覺(jué)得目前的抗癌武器庫(kù)也相當(dāng)可觀了? 我們期待更多新武器問(wèn)世，同時(shí)需要學(xué)會(huì)善用已有的武器。武器只是武器，能否發(fā)揮作用，一要看選擇是否得當(dāng)，二要看使用者是否精通武藝。武器使用是醫(yī)生專家的專業(yè)領(lǐng)域。我們患者面臨的問(wèn)題是怎樣選擇。 當(dāng)今，唯有癌癥治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)了如此多品種的武器?；颊呔駬衩媾R極大困惑。做個(gè)簡(jiǎn)單計(jì)算。設(shè)化學(xué)類治療有10項(xiàng)可選，物理類治療有5項(xiàng)可選，生物類治療有3項(xiàng)可選，按照先化學(xué)，再物理，后生物的單項(xiàng)序貫治療，共有10×5×3=150種選擇！如果3類治療方法之間先后順序不限，有900種選擇！考慮到當(dāng)下聯(lián)合治療的趨勢(shì)，放化療聯(lián)合，免疫與放化療的聯(lián)合等，3類治療方法間的兩兩聯(lián)合又有95種選擇。900+95都快上千種選擇了，這還是只考慮了3類治療武器庫(kù)里的一小部分。 那么，怎樣選擇？ 首先學(xué)習(xí)了解抗癌武器的特點(diǎn)與性能，掌握相關(guān)知識(shí)，具備能和醫(yī)生專家初步交流探討的能力。然后，針對(duì)性咨詢?？漆t(yī)生，根據(jù)治療目的、體能狀況、前期治療結(jié)果、適應(yīng)癥、療效等因素，可以大幅度排除不相關(guān)的或弱相關(guān)的選擇，聚集于幾個(gè)合適的可能高效的抗癌武器。比如，咨詢腫瘤內(nèi)科醫(yī)生確定化學(xué)藥物，放射或消融科醫(yī)生確定合適的“刀”，免疫科醫(yī)生確定免疫治療方法。到此，可能還是無(wú)法做出最終抉擇，比如需要確定是先上化療還是靶向治療，是先考慮全身性治療還是局部治療，是選放射療還是消融，是先上抗體免疫治療還是免疫細(xì)胞治療，是先試單一治療還是聯(lián)合治療，是同步聯(lián)合治療還是序貫聯(lián)合治療等。這時(shí)可以申請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診以及咨詢擅長(zhǎng)綜合治療的醫(yī)生專家來(lái)確定方案。如果在層層篩選后，仍然有多個(gè)治療方案，可以根據(jù)非技術(shù)層面的因素，如著眼性價(jià)比、參考病友經(jīng)驗(yàn)等，最終確定優(yōu)先治療方案。  與癌共舞 YAGW01 |
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