氯氮平是難治性精神分裂癥的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，與其他抗精神病藥物一樣，氯氮平一個(gè)潛在的致命副作用就是精神抑制性惡性綜合征（NMS）。其特征有肌肉僵硬、高熱、自主神經(jīng)不穩(wěn)定、精神狀態(tài)變化、白細(xì)胞增多和肌肉損傷（如肌酸激酶CK升高），致死率達(dá)到10%。

NMS精確的病理生理機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是紋狀體和下丘腦多巴胺D2受體阻滯致使腦內(nèi)多巴胺活性減少而引起的。非典型的NMS癥狀不明顯，肌酸激酶升高延遲，這種NMS的變體與氯氮平相關(guān)，如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)會(huì)延誤診斷和治療，造成嚴(yán)重后果。

V先生，67歲，有25年的精神分裂癥病史，因精神病性癥狀和錐體外系副作用由全科醫(yī)生轉(zhuǎn)診。他的病史包括原發(fā)性高血壓、缺血性心臟病、Ⅱ型糖尿病、痛風(fēng)和良性前列腺增生。對(duì)利培酮和喹硫平治療無(wú)響應(yīng)，之前住院時(shí)肌注利培酮50mg，兩周一次。他最后一次使用利培酮是在2015年9月入院前2天，并開(kāi)始給予氯氮平。常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)身體異常，基線測(cè)試顯示腎功能、肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白和肌鈣蛋白水平正常，心電圖和超聲心電圖也正常。氯氮平滴定兩周內(nèi)無(wú)不良事件發(fā)生，出院時(shí)劑量為200mg/d。

出院后四天V先生突發(fā)高熱、精神混亂、不穩(wěn)定步態(tài)和尿失禁，進(jìn)入急診。檢查發(fā)現(xiàn)，V先生發(fā)燒39.5℃，昏昏欲睡，無(wú)強(qiáng)直性的上肢震顫。血壓穩(wěn)定，但呼吸急促、流涎、潮紅、皮膚蒼白，輕度的心動(dòng)過(guò)度。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)具有急性腎損傷（GFR 29）：CK升高（845IU/l）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，氯氮平濃度590ng/ml。給予靜脈注射液和抗生素，預(yù)防尿路感染。氯氮平劑量200mg/d，由于鎮(zhèn)靜而停藥。

第二天，V先生的CK降至790IU/l，氯氮平濃度降至380ng/ml。精神病學(xué)檢查可能屬于非典型NMS，氯氮平被停藥。第三天，CK進(jìn)一步降低至180IU/l，尿鏡檢為陰性，確認(rèn)非典型NMS的診斷，氯氮平和陰性尿鏡檢停止后癥狀得到改善。第七天，完全恢復(fù)。

非典型NMS可使診斷困難，延遲或錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)。沒(méi)有肌肉僵硬、白細(xì)胞增多和自主神經(jīng)不穩(wěn)定的癥狀不代表沒(méi)有NMS，相反，缺乏肌肉僵硬和震顫似乎是氯氮平誘導(dǎo)的NMS的獨(dú)特信號(hào)。

另一個(gè)副作用——藥物誘發(fā)的高熱，也使非典型NMS的診斷復(fù)雜化，這顯然是氯氮平所獨(dú)有的。發(fā)熱相關(guān)的報(bào)道在各個(gè)研究中差別較大，從5%到55%，這取決于研究方法的不同。然而，以前的觀察表明，這種副作用在氯氮平使用的前兩周內(nèi)達(dá)到峰值。

需要注意的是，我們患者的不良藥物反應(yīng)是在聯(lián)合用藥的情況下，因?yàn)樵?/span>NMS出現(xiàn)前，患者體內(nèi)已存在治療水平的利培酮。Su等人最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥與NMS之間具有相關(guān)，但只有氟哌啶醇、阿立哌唑、氟哌噻噸與NMS的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，利培酮、奧氮平或喹硫平與NMS無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

總之，我們的病例描述了氯氮平導(dǎo)致的NMS的非典型表現(xiàn)，諸如此類的病例易引起臨床醫(yī)生的誤診，還易引起醫(yī)療糾紛和法律訴訟。臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這種不典型NMS的認(rèn)識(shí)，對(duì)急性藥物反應(yīng)要高度重視、嚴(yán)密觀察，以便及早診斷和有效處理。另外，醫(yī)生事前向家屬及患者說(shuō)明在接受治療中可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)（NMS癥狀）并宣傳有關(guān)知識(shí)，事后積極妥善處理，是避免或減少糾紛的有效措施。