導(dǎo)讀

癲癇即俗話所稱的'羊角風(fēng)'或'抽風(fēng)'，是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)疾病之一，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管疾病的第二大疾病。統(tǒng)計(jì)資料顯示我國(guó)癲癇的患病率約7.2‰，據(jù)此估算目前我國(guó)約有900萬(wàn)左右的癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40 萬(wàn)[1]。在這眾多的患者中，真正能得到規(guī)范診治而痊愈的只占較少部分，癲癇的臨床診斷最重要的仍然是依據(jù)來(lái)自患者及可靠目擊者所提供的詳細(xì)病史，再輔以腦電圖上出現(xiàn)棘波、尖波、棘-慢復(fù)合波等癇性異常即可確診。但由于某些患者于夜眠時(shí)發(fā)作，或無(wú)可靠的目擊者提供病史，同時(shí)常規(guī)腦電圖的癇性波出現(xiàn)率僅30%~40%，因此給癲癇的診斷帶來(lái)了困難。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了許多提高腦電圖陽(yáng)性率查出癲癇的病因、明確癇性病灶的部位等先進(jìn)手段。

1 先進(jìn)手段

1.1 腦電圖提高腦電圖的陽(yáng)性率，應(yīng)用動(dòng)態(tài)腦電圖可24h 連續(xù)記錄，比常規(guī)腦電圖記錄時(shí)間延長(zhǎng)了72倍以上，特別是在自然條件下，又有睡眠時(shí)的記錄，所以更易獲得癲癇波。近年出現(xiàn)的視頻腦電圖更提供了患者臨床發(fā)作的圖像和同步的腦電圖異常放電的資料，對(duì)明確癲癇發(fā)作起更大作用，并可得到發(fā)作類型的記錄，對(duì)選用抗癲癇藥有很大幫助。

1.2 單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT) 腦實(shí)質(zhì)對(duì)放射性核素的高攝取，故可發(fā)現(xiàn)高血流灌注而引起放射性核素的濃集，在發(fā)作期定位率可高達(dá)97%，其對(duì)海馬硬化的敏感性為70%，顳葉外癲癇的敏感性為60%，但SPECT 所顯示的病灶遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)癲癇源區(qū)的范圍。

1.3 正電子發(fā)射斷層掃描(PET) 把含有核素的化學(xué)物質(zhì)作示蹤劑，根據(jù)腦組織對(duì)放射性核素的攝取量不同來(lái)測(cè)定其代謝率，從而顯示異常的腦組織。一般發(fā)作時(shí)呈高代謝，發(fā)作間期呈低代謝，其分辨率高于SPECT，對(duì)顳葉癲癇敏感性高，特別對(duì)海馬硬化敏感性可高達(dá)100%。但發(fā)作間期的低代謝范圍往往超過(guò)腦電圖病灶和病理學(xué)檢查范圍。

1.4 磁共振波譜檢查法(magnetic resonancespectroscopy，MRS) 是一種新型功能影像學(xué)方法，其原理是不同藥物在不同磁場(chǎng)強(qiáng)度下各有獨(dú)特的核磁共振現(xiàn)象。MRS 不需要給予放射性核素，但需用特定的藥物，通過(guò)質(zhì)子像來(lái)分辨不同腦區(qū)能量代謝的變化。特別對(duì)顳葉癲癇由海馬硬化引起的雙側(cè)不對(duì)稱很容易檢出?？砂l(fā)現(xiàn)神經(jīng)元功能障礙，顯示膠質(zhì)瘢痕及慢性神經(jīng)元損害。

1.5 腦磁圖(magnetoencephalography，MEG) 腦電周圍存在著電磁場(chǎng)，對(duì)這種生物磁場(chǎng)加以記錄就是MEG。它是利用超導(dǎo)量子干涉儀來(lái)進(jìn)行測(cè)定的， 能檢查顱內(nèi)三維的正常和病理的電流， 且比EEG 更敏感，特別對(duì)皮質(zhì)下活動(dòng)的觀察，可提供關(guān)于癲癇灶中電流的位置、深度和方向等精確的空間信息。MEG對(duì)癲癇灶的定位比PET 更精確，且能分辨原發(fā)灶和繼發(fā)灶。

1.6 磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging ,fMRI)fMRI 是應(yīng)用血氧水平依賴對(duì)比(blood oxygenation level dependent,BOLD)的掃描方法進(jìn)行腦功能的磁共振成像，因此對(duì)于人體完全沒(méi)有輻射及損傷，成像速度快，分辨率高，目前廣泛地應(yīng)用于腦神經(jīng)機(jī)制研究領(lǐng)域。由于fMRI 的工作模式不同于大量應(yīng)用于臨床疾病診斷的結(jié)構(gòu)磁共振成像，fMRI 需要涉及不同腦區(qū)的任務(wù)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集與分析等較大量數(shù)據(jù)后處理技術(shù)，在臨床應(yīng)用上受到了一定的限制。從近年對(duì)fMRI 的研究與開(kāi)展來(lái)看，功能成像與臨床醫(yī)學(xué)的結(jié)合是一項(xiàng)極具前景的工作，尤其對(duì)于神經(jīng)外科的手術(shù)指導(dǎo)具有重要的意義。

上述診斷技術(shù)的進(jìn)步，使癲癇灶定位更為精確，從而使外科手術(shù)能更加準(zhǔn)確、完整地切除病灶，也為立體定向放射治療(γ-刀)提供精確的靶點(diǎn)，使創(chuàng)傷減低至最低度，這也是近年來(lái)癲癇外科得以迅猛發(fā)展的重要基礎(chǔ)。

癲癇的治療主要是控制發(fā)作，而藥物是最重要的手段。合理的治療可使超過(guò)80%的癲癇發(fā)作得到有效控制。

2 抗癲癇藥物

2.1一線抗癲癇藥(AED)

2.1.1 卡馬西平(CBZ) 對(duì)部分性發(fā)作(特別是復(fù)雜部分性發(fā)作)很有效，因?yàn)樗鼘?duì)邊緣系統(tǒng)的癲癇放電有選擇性作用。CBZ 是一種比較安全的AED， 緩慢加量可避免胃腸道反應(yīng)。應(yīng)警惕CBZ 所引起的肝、血液毒性反應(yīng)及剝脫性皮炎。CBZ 會(huì)加重失神、肌陣攣和失張力發(fā)作等。CBZ 可在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整劑量。

2.1.2 丙戊酸(VPA) 它有多重作用機(jī)制，故是一種廣譜AED，對(duì)原發(fā)性全面發(fā)作最有效，也可用于部分性發(fā)作。其毒性反應(yīng)為肝毒性、脫發(fā)、震顫及體重增加?？芍绿荷窠?jīng)管缺損。它已有注射劑可用于不能口服及癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者。

2.1.3 苯妥英(PHT) 能有效地治療全身強(qiáng)直-陣攣性(GTCS)及部分性發(fā)作，其t1/2較長(zhǎng)，1～2 次/d服用，利于依從。初用時(shí)可給負(fù)荷量而能迅速達(dá)有效水平。其注射劑可有效用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。PHT為飽和代謝藥物故加量宜小，最好在血藥濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)用。它有影響容貌的副反應(yīng)(如牙齦增生、多毛、皮膚變粗等)而不利于青少年及女性應(yīng)用。

2.1.4 苯巴比妥(PB) 對(duì)部分性及全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作均有效。其t1/2長(zhǎng)故可日服1～2 次。它有劑量依賴性副反應(yīng)如嗜睡、認(rèn)知功能影響等限制了其應(yīng)用，在兒童可引起動(dòng)作增多。價(jià)廉是其最大優(yōu)點(diǎn)。

2.1.5苯二氮卓類常用的有地西泮、氯硝西泮、羅拉西泮、硝基西泮及氯巴占，前3 種主要用于癲癇持續(xù)狀態(tài)；這類藥還用于失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及GTCS 的輔助藥物。主要缺點(diǎn)是有鎮(zhèn)靜作用及耐藥性。

2.2 抗癲癇新藥當(dāng)前比較成熟的新AED 其優(yōu)點(diǎn)在于口服吸收快，生物利用度高，體內(nèi)不代謝，血漿蛋白結(jié)合率低，無(wú)肝酶誘導(dǎo)或抑制作用，t1/2長(zhǎng)可日服1～2 次，相互作用少，經(jīng)腎排泄，為線性動(dòng)力學(xué)。國(guó)際上已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的有下列幾種。

2.2.1 托吡酯(topiramate，妥泰，topamax，TPM) 有三重作用機(jī)制：阻滯電壓依賴性鈉離子通道；在GABAA 受體上增強(qiáng)GABA 活性；阻滯海人草酸/AMPA 型谷氨酸受體。主要用于頑固性部分性發(fā)作及繼發(fā)性GTCS、Lennox-Gastau 綜合征和嬰兒痙攣等。作添加治療，也可單藥治療?？诜湛於耆?，生物利用度95%，蛋白結(jié)合率15%，t1/22～30h， 故可日服2 次。大部分以原藥從腎中排出。初始劑量為每晚25mg， 以后每周加25mg， 平均維持量200mg/d 兒童初量為1～3mg/(kg·d)，以后每1～2 周增加1～3mg/(kg·d)，有效量為5～9mg/(kg·d)。相互作用方面酶誘導(dǎo)藥PHT、CBZ 及苯巴比妥(PB)可減低TPM 水平。毒副反應(yīng)有頭暈、感覺(jué)異常、嗜睡、找詞困難、思維異常、抑郁、胃腸道反應(yīng)等，少數(shù)人見(jiàn)體重減輕、無(wú)汗和腎結(jié)石[3]。TPM 已在我國(guó)上市。

2.2.2拉莫三嗪(lamotrigine，利必通)作用機(jī)制是抑制神經(jīng)元膜的電壓依賴性鈉通道及拮抗谷氨酸受體?？诜湛於耆?，生物利用度為98%， 約55%與血漿蛋白結(jié)合。t1/225～30h， 當(dāng)同用酶誘導(dǎo)劑如CBZ、PHT或PB時(shí)t1/2 減少一半，而與VPA同用時(shí)則增加1倍。對(duì)部分性發(fā)作及繼發(fā)性GTCS 有效，對(duì)原發(fā)性GTCS、不典型失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及Lennox-Gastaut 綜合征也有效。單藥治療初始量為25mg/d， 與VPA合用則以25mg 隔日1 次開(kāi)始，第3～4 w, 25mg/d，以后每1～2 w 加50～100mg/d，直至最大量300～500mg/d；如與PHT 和CBZ 合用則從50mg/d 開(kāi)始，逐步加量至需要的維持量。兒童以2mg/(kg·d)開(kāi)始，第3～4 w增加為5mg/(kg·d)，第5周起每周增加2.5mg/(kg·d)，最大量不超過(guò)15mg/(kg·d)。VPA可抑制LTG 的代謝， 使其t1/2 成倍增加，CBZ 及PHT 則減少LTG 的t1/2 約50%。常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭昏、嗜睡、頭痛、共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視等。少數(shù)可見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)性皮疹，緩慢加量可避免之。LTG在我國(guó)已上市。

2.2.3加巴噴丁(gabapentim，neuroutin，GBP)作用機(jī)制不明，可能和大腦皮質(zhì)及海馬所特有的新結(jié)合位點(diǎn)有高度親和力，或可能在神經(jīng)元過(guò)度放電時(shí)GBP可促使GABA 釋放?？诜湛?，在肝中不被代謝，也不誘導(dǎo)肝酶，不和血漿蛋白結(jié)合。t1/2 為6～7h，故需日服3 次，80%以原形經(jīng)腎排出。對(duì)頑固性復(fù)雜部分性及繼發(fā)性GTCS 特別有效。初始量第1 d 300mg晚服1 次，第2 d 2 次，第3 d 3 次，第4 d 400mg3 次/d，然后每次加300mg直到1800mg/d，最大可達(dá)4800mg/d。一般無(wú)相互作用，故適用于老年患者。副反應(yīng)少，僅見(jiàn)嗜睡、頭昏、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫和惡心嘔吐等。

2.2.4噻加賓(tiagabine，gabitril) 作用機(jī)制為抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元對(duì)GABA 的重?cái)z取，從而增高突觸裂部位GABA 濃度。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作有效?？诜蘸?，生物利用度95%，蛋白結(jié)合率96%，在肝中代謝，t1/25～8h，不影響肝酶，但酶誘導(dǎo)藥可加快其代謝而縮短t1/2 為3h。初始劑量為2mg, 3次/d，每周增量4～8mg/d，最大中間量為10mg,3 次/d。副反應(yīng)有震顫、抑郁、頭痛和嗜睡等。

2.2.5 奧卡西平(oxcarbazepine，trileptal，OXC)為CBZ 的10-酮基衍化物，無(wú)肝酶自身誘導(dǎo)作用。作用機(jī)制和適應(yīng)證同CBZ?？诜胀耆?，生物利用度為96%，t1/2 為1～2h。初量為300mg 晚服1 次，以后增至2 次/d，再后加300mg/d，平均劑量為600～1200mg/d。藥物相互作用少見(jiàn)，罕見(jiàn)發(fā)生皮疹，主要副反應(yīng)是因其有抗利尿激素效應(yīng)導(dǎo)致低鈉血癥所引起。

2.2.6 左乙拉西坦(levefiracetam，kappra) 作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的AED，作用于SVA2 蛋白，可選擇性阻止超同步及發(fā)作活動(dòng)的傳播?？捎糜陬B固性部分性發(fā)作?？诜湛?，生物利用度達(dá)100%，不和血漿蛋白結(jié)合，t1/2 為4～8h， 它不被細(xì)胞色素P450 所代謝， 無(wú)代謝產(chǎn)物，66%以不變形式經(jīng)腎排出。為線性藥動(dòng)學(xué)。治療之初即可用500mg，2 次/d 的有效劑量，2 w 后根據(jù)病情加量， 最大劑量為3000mg/d；兒童用量13～30mg/kg。藥物相互作用少。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為嗜睡、乏力和頭昏等，與劑量有關(guān)，未見(jiàn)特異質(zhì)反應(yīng)報(bào)道[4]。

2.2.7 唑尼沙胺(zonisamide，zonegran，ZNS)作用機(jī)制為阻滯鈉通道及T型鈣通道。對(duì)部分性及GTCS 有明顯療效，也可治療繼發(fā)性GTCS、失張力性、不典型失神及肌陣攣發(fā)作。口服吸收好，生物利用度高，單藥治療時(shí)t1/2 為60h，血漿蛋白結(jié)合40%，其代謝產(chǎn)物無(wú)生物活性。初始量為100mg/d，以后每周加100mg，直到400mg/d，分2 次服，最大可達(dá)800mg/d。常見(jiàn)的副反應(yīng)有頭昏、納差，乏力、頭痛、惡心、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、模糊、健忘、不安和失眠等。有發(fā)生腎結(jié)石的報(bào)告。新的AED對(duì)高達(dá)50%的難治性癲癇有效，它們的新穎性和誘人的藥代動(dòng)力學(xué)吸引人們寄予厚望。隨著新技術(shù)和新的治療方法的小斷出現(xiàn)和進(jìn)步成熟，在不久的將來(lái)會(huì)有更多的癲癇患者免受發(fā)作之苦。