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中國臨床腫瘤學(xué)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）主要發(fā)生在消化道或胰腺，能產(chǎn)生5-羥色胺代謝產(chǎn)物或多肽激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質(zhì)激素等。 經(jīng)過了3年的臨床實踐，結(jié)合國內(nèi)、外的研究進展，專家委員會組織討論，對于第１版中國 GEP-NENs診治共識進行了修訂更新，現(xiàn)在公布。在第2版共識中，NENs仍然包括所有高、中、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；而NEC（neuroendocrine carcinoma）則是指低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。由于2010年WHO有關(guān)分類的出臺時間較短和需要不斷完善，本共識引用的參考文獻中，有關(guān)NENs分化程度及分級的標(biāo)準(zhǔn)可能會與WHO分類有不一致之處。 本共識共分為兩部分，第一部分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs），第二部分為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNENs）
1.流行病學(xué) 美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（SEER）的數(shù)據(jù)顯示，NENs的發(fā)病率和患病率明顯上升；據(jù)估計，NENs發(fā)病率為5.25/10萬，其中GEP-NENs占NENs的65%-75%。近年來，我國對GEP-NENs的報道亦逐漸增多，但是由于全國性登記系統(tǒng)尚不完善，對于國內(nèi)現(xiàn)階段GEP-NETs的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不甚明晰，因此缺乏與其他國家/地區(qū)可比的詳細(xì)數(shù)據(jù)和信息。2.2無功能性pNENs（non-function pNENs，NF-pNENs）約占所有pNETs的60%-90%。在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表現(xiàn)出特異的癥狀或綜合征。當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度時，可能出現(xiàn)腫瘤壓迫的相關(guān)癥狀，如消化道梗阻和黃疸；也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀。（2）視網(wǎng)膜-小腦血管瘤疾?。℉ippel-Lindau disease，VHL）：10％～17％的VHL合并NF-pNETs，可累及多個器官組織，包括腎、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼、內(nèi)耳、附睪及胰腺。（3）神經(jīng)纖維瘤病1型（neurofibromatosis1，NF-1）：常見的臨床表現(xiàn)有皮膚出現(xiàn)牛奶咖啡斑、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、皮膚褶皺處的雀斑、虹膜錯構(gòu)瘤視神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨的發(fā)育異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、多動癥和癲癇。（４）結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous sclerosis，TS）：＜1%的患者合并pNETs。主要為神經(jīng)-皮膚的多系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為幾乎所有器官的錯構(gòu)瘤，主要為結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）1和TSC2的基因突變所致?；颊呖沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，皮膚改變以及錯構(gòu)瘤結(jié)節(jié)。少部分TS患有pNETs，通常為TSC2突變。pNENs腫瘤生長的位置和轉(zhuǎn)移情況是決定能否根治性切除的關(guān)鍵。推薦的影像學(xué)檢測手段，包括CT、MRI、生長抑素受體顯像（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、PET-CT、超聲檢查、超聲內(nèi)鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）、術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）及選擇性血管造影等。包括生長抑素受體顯像、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）、PET-CT以及選擇性血管造影（selective angiography，SAG）等。血漿嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CgA）是NENs中最常用、最有效的腫瘤標(biāo)志物，可用于協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療和評估療效，還可用于肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪。應(yīng)通過72小時饑餓試驗進行診斷，即患者饑餓后出現(xiàn)低血糖癥狀時，如滿足以下6條即可診斷：（1）血糖≤2.22mmol/l，（2）胰島素水平≥6μU/ml，（3）C肽水平≥200pmol/l，（4）胰島素原水平≥5pmol/l，（5）β-羥丁酸≤27mmol/l，（6）血/尿中無磺脲類藥物的代謝產(chǎn)物。98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素（fastserumgastrin，F(xiàn)SG）水平升高，但特異性不高。 
應(yīng)當(dāng)檢查相關(guān)的激素水平，如懷疑胰高糖素瘤，應(yīng)檢測胰高血糖素等。與其他前腸NENs相比，pNENs并沒有特殊的組織學(xué)特征。免疫組化檢查必須包括CgA和突觸素（synaptophysin，Syn）；可選項目包括：CD56、特定激素、生長抑素受體2亞型、淋巴血管標(biāo)記物和p53等。NENs應(yīng)當(dāng)按組織分化程度和細(xì)胞增殖活性進行分級。關(guān)于2010年WHO版NENs分級與以往的ENETS分級、NANETS分級的比較參見表3。本共識對于pNENs部分，推薦采用2010年WHO的TNM分期系統(tǒng)。7.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療（1）局限期pNENs：對于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手術(shù)風(fēng)險極高，原則上建議實施手術(shù)切除。（2）功能性pNET：①胰島素瘤：所有胰島素瘤，無論大小和是否為MEN-1，都應(yīng)盡可能手術(shù)切除；85%～95%的患者可以通過手術(shù)治愈。手術(shù)方式可首選腹腔鏡下切除。②胃泌素瘤：對于局限性胃泌素瘤患者（非MEN-1），建議行根治性切除及周圍淋巴結(jié)清掃，治愈率達20%～45%。③RFTs：大多數(shù)RFTs較大且易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，建議行開腹胰腺腫瘤根治術(shù)，聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。（3）局部進展期和轉(zhuǎn)移性pNENs：對于局部復(fù)發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移或不可切除的pNETs，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，如果患者體力狀況允許，應(yīng)考慮手術(shù)切除。（4）遺傳性NETs：對于合并MEN1的功能性pNETs，建議手術(shù)切除；對于MEN1相關(guān)的無功能性pNETs，手術(shù)原則基本上同散發(fā)性pNETs。（5）需要注意的問題：①進展期pNETs患者手術(shù)后，若需要長期應(yīng)用SSA治療；如患者有膽囊結(jié)石，會增加患膽汁淤積和膽囊炎的風(fēng)險，建議同時行膽囊切除術(shù)。②合并類癌綜合征的患者在麻醉前，需靜脈應(yīng)用SSA，如奧曲肽，以防止出現(xiàn)類癌危象。R0/R1切除術(shù)后：目前尚無大規(guī)模的臨床研究證據(jù)證明SSA、化療和分子靶向藥物等輔助治療能使pNENs患者獲益，故不推薦對于根治術(shù)后的G1/G2患者進行藥物輔助治療。R2切除術(shù)后：對于減瘤術(shù)后的患者，應(yīng)當(dāng)按晚期pNENs患者的治療策略進行全身和局部治療。可通過射頻消融、動脈栓塞及選擇性內(nèi)放射治療等局部治療手段，控制肝轉(zhuǎn)移灶，有效地減輕腫瘤負(fù)荷，減少激素分泌，改善患者的生活質(zhì)量。（1）肝動脈（化療）栓塞（Transcatheter arterial（chemo）embolization，TAE/TACE）：TAE/TACE常用于控制pNENs的肝轉(zhuǎn)移灶，有效率超過50%，對于癥狀緩解、腫瘤標(biāo)志物下降以及影像學(xué)縮小的有效率分別為73%～100%、57%～91%和33%～50%，癥狀控制時間可達14～22個月，但是否能夠延長患者的生存期尚無定論。對于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除、伴隨的明顯癥狀經(jīng)SSA治療也無法控制時，可以首選肝動脈化療栓塞；常用的藥物為多柔比星和順鉑。（2）射頻消融治療（radiofrequency ablation，RFA）：對于小于5cm的肝轉(zhuǎn)移瘤可行射頻消融治療，癥狀緩解率達70%～80%，緩解期可持續(xù)10～11個月。直徑小于3cm且數(shù)量不多的腫瘤，建議行RFA聯(lián)合手術(shù)切除。（3）肝移植：需要經(jīng)過多學(xué)科討論，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。對于年輕＜45歲、腫瘤原發(fā)灶已切除、同時無肝外轉(zhuǎn)移和分化好的pNETs（G1/G2，Ki-67<>7.4無法手術(shù)切除的局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNENs的藥物治療 
（1）抗增殖治療：①生物治療；②全身化療；③靶向治療；④肽受體放射性同位素治療。 胰島素瘤：患者可通過少食多餐、靜脈輸注葡萄糖來調(diào)節(jié)血糖。胃泌素瘤：組胺H2受體抑制劑（西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等），能夠控制胃酸過量分泌引起的ZES。其他功能性pNETs：SSA對于RFT的癥狀控制療效顯著，尤其對于胰高糖素瘤、生長激素瘤及VIP瘤患者。 
一般認(rèn)為，所有的NETs都是具有惡性潛能的腫瘤，應(yīng)該進行長期隨訪。根治性切除術(shù)后的pNETs，每6～12個月1次，至少需隨訪7年；若出現(xiàn)癥狀，應(yīng)隨時復(fù)查。對于未手術(shù)切除的低?；颊?，第1年應(yīng)每3個月隨訪1次，以后每半年1次至少3年，之后每年隨訪1次。已有遠處轉(zhuǎn)移的pNENs患者，應(yīng)當(dāng)每3～6個月隨訪1次。接受治療的患者隨訪時間需相應(yīng)縮短，pNEC患者應(yīng)按照腺癌的隨訪要求進行。隨訪項目推薦CT或MRI和血清CgA、NSE檢查，對于表達生長抑素受體2α的pNENs，也可結(jié)合SRS進行隨訪。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NENs）
1.流行病學(xué) GI-NENs包括胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸NENs，其中回腸、直腸和闌尾NENs最為常見。早年學(xué)術(shù)界根據(jù)胚胎時期的起源不同，將GI-NENs按照前、中、后腸進行分類。近年來，歐美國家統(tǒng)計NENs發(fā)病率較前呈上升趨勢（表5）。
2.臨床特征及預(yù)后 2.1胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）2.2十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（duodenalneuroendocrine neoplasms，d-NENs）d-NENs可分為十二指腸胃泌素瘤、生長抑素瘤、無功能性d-NENs即沒有臨床癥狀但免疫組化提示5-羥色胺或降鈣素等為陽性的腫瘤、十二指腸節(jié)細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤以及NEC。由于壺腹周圍與非壺腹周圍的d-NENs的臨床、病理學(xué)和免疫組化等特征有較大差異，可將d-NENs分為壺腹周圍NENs及非壺腹周圍NENs。50%～60%的壺腹周圍NENs存在黃疸，易出現(xiàn)疼痛、嘔吐及腹瀉等不適。壺腹周圍NENs更易伴隨NF-1，且25%～100%患者生長抑素的免疫組化為陽性，但是這些腫瘤很少表現(xiàn)出生長抑素分泌相關(guān)的臨床癥狀。十二指腸節(jié)細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤多位于壺腹周圍，腫瘤較大，并侵犯粘膜肌層，但多數(shù)預(yù)后良好。類癌綜合征（carcinoid syndrome）：在轉(zhuǎn)移性小腸NENs中，有20%～30%的患者可表現(xiàn)類癌綜合征，其中分泌性腹瀉占60%～80%，面部潮紅占60%～85%，還有20%表現(xiàn)為類癌心臟?。╟arcinoid heart disease，CHD）及右心纖維化。 見表7。 
2.4 闌尾 NENs 闌尾NENs的確診主要依靠組織病理學(xué)檢測和免疫組化標(biāo)記。腫瘤≤1cm、浸潤深度在漿膜下，或浸潤闌尾系膜＜3mm、切緣陰性的患者，屬于低度惡性，預(yù)后較好，闌尾切除術(shù)后多無復(fù)發(fā)風(fēng)險；而位于闌尾根部、腫瘤＞2cm以及深度浸潤或切緣陽性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，可考慮再次手術(shù)，擴大切除右半結(jié)腸。癥狀與結(jié)直腸癌類似，大多數(shù)為非功能的。沒有與激素分泌相關(guān)的類癌綜合征癥狀，僅表現(xiàn)為疼痛、肛周墜脹感、貧血及便血等非特異性癥狀，另外，原發(fā)腫瘤或肝臟轉(zhuǎn)移引起的占位效應(yīng)可引起相應(yīng)癥狀。
GI-NENs主要通過內(nèi)鏡和鏡下活檢病理組織學(xué)和免疫組化檢測診斷，EUS可以協(xié)助局部腫瘤的分期和內(nèi)鏡下的息肉切除。內(nèi)鏡活檢應(yīng)當(dāng)包括最大腺瘤的活檢、胃竇部（2塊）、胃底（2塊）以及胃體（2塊）。對于＞1～2cm的g-NENs應(yīng)當(dāng)行EUS檢查。1型g-NENs無需常規(guī)行CT、MRI、SRS檢查，對于＞1～2cm的腫瘤，內(nèi)鏡切除前應(yīng)行EUS。２型g-NENs由于易合并MEN-1，應(yīng)當(dāng)行全身檢查。3型和4型g-NENs應(yīng)該參照胃腺癌進行全身檢查。大多數(shù)闌尾NENs是在闌尾切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)。對于最大直徑＜1cm且為Ｒ０切除的患者，術(shù)后不需要常規(guī)影像學(xué)隨訪檢查。直徑在1到2cm之間、R0切除且分化良好的患者，需行腹部CT或MRI除外淋巴結(jié)及遠處受侵；而浸潤深至闌尾周圍組織、血管受侵或＞2cm的NENs，應(yīng)常規(guī)行術(shù)后CT/MRI聯(lián)合功能成像檢查，但無需行腸鏡檢查。其他NENs按相應(yīng)部位的腺癌類型完善全身檢查。常規(guī)的影像學(xué)手段（CT/MRI）及特殊檢測手段（如SRS/PET）的具體適用范圍，參見pNENs部分。由于原發(fā)灶不明NENs多為肺或小腸來源，建議完善胸部CT及膠囊內(nèi)鏡檢查（有一定爭議）。另外，68Ga PET-CT也有助于發(fā)現(xiàn)較為隱匿的原發(fā)灶。與pNENs一樣，血漿CgA是較靈敏的腫瘤標(biāo)志物，并且可預(yù)測患者預(yù)后；但是應(yīng)用PPI、慢性腎衰、慢性萎縮性胃炎、肝硬化、心衰、肝細(xì)胞癌以及甲狀腺髓樣癌，可能會影響CgA的水平。
NENs應(yīng)按病理組織學(xué)和增殖活性進行分級，根據(jù)核分裂象數(shù)和（或）Ki-67標(biāo)記率兩項指標(biāo)可分為G1、G2和G3，具體內(nèi)容參見pNENs部分。需要特別指出的是：CD56可作為CgA和Syn的輔助標(biāo)記；S-100輔助診斷節(jié)細(xì)胞性副神經(jīng)節(jié)瘤；CgB輔助診斷結(jié)直腸NETs；粘液和CEA輔助診斷腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。（1）g-NENs：1型g-NENs，＜1cm多發(fā)腫瘤，經(jīng)活檢證實后可以隨訪觀察。對＞1cm的g-NENs，應(yīng)當(dāng)行EUS，根據(jù)浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定內(nèi)鏡下切除還是外科手術(shù)切除。2型g-NENs，僅需要行局部切除術(shù)。3型的G3和4型g-NENs，應(yīng)當(dāng)按照胃癌的處理模式進行手術(shù)及術(shù)后治療。
（３）空回腸NENs：根治性切除＋淋巴結(jié)清掃（包括腸系膜周圍淋巴結(jié)）為首選的治療方式；因小腸NENs有多發(fā)傾向，術(shù)中必須仔細(xì)探查全小腸。（４）闌尾NENs：手術(shù)方式包括單純闌尾切除以及右半結(jié)腸切除術(shù)。（５）結(jié)直腸NENs：結(jié)腸NENs的根治性手術(shù)與結(jié)腸腺癌的手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃類似。（6）類癌綜合征及相關(guān)并發(fā)癥：類癌綜合征應(yīng)采用SSAs控制癥狀。對于難治或耐藥等情況，可以選擇增加SSAs的給藥頻率，以達到增加劑量的作用。6.2 局部治療：局部治療主要是針對肝轉(zhuǎn)移灶的 RFA、TACE 等，可參照pNENs部分。6.3 PRRT：SRS陽性的GI-NENs（G1/G2）患者可考慮PRRT治療。目前可用于GI-NENs的藥物包括SSA、干擾素、依維莫司和化療等；對于不同分級的患者首選的治療方案應(yīng)該不同。其中，對于腫瘤負(fù)荷相對較大的G1和G2患者，可以考慮替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化療。對于中腸及后腸NETs，只有在標(biāo)準(zhǔn)治療均失敗后才考慮化療。NEC G3患者一般首選EP/IP方案，參見pNENs部分。對于無癥狀的、腫瘤負(fù)荷較低同時疾病穩(wěn)定的NETs患者，可考慮每3～6個月進行腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)的密切隨訪，直至疾病明顯進展。隨訪應(yīng)包括生化指標(biāo)（血漿CgA）、常規(guī)影像學(xué)檢查（CT/MRI）以及內(nèi)鏡檢查。對于R0/R1切除的NETs（G1/G2），建議每3～6個月復(fù)查CT/MRI；對于NEC（G3）應(yīng)每2～3個月進行復(fù)查。若18～24個月后腫瘤仍然表達生長抑素受體2α，建議隨訪時包括SRS或68Ga的PET-CT檢查。在我國，臨床醫(yī)師已逐漸提高對于GEP-NENS的認(rèn)識，從起步走向重視的階段，但是各家中心的實踐經(jīng)驗有限，有關(guān)文獻多是零星的、小樣本的病例報道，對于許多問題的認(rèn)知缺乏充分的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實支持。我們在參考國際指南的基礎(chǔ)上形成了本共識的新版，主要是希望提醒臨床醫(yī)師在工作中，特別注意GEP-NENS以及與其他疾病的鑒別，規(guī)范診療行為和提高研究水平；而對于每例具體的患者，應(yīng)當(dāng)綜合多方面的情況，全面衡量，實施個體化的診療。本共識亦將根據(jù)有關(guān)研究的不斷進展，定期加以更新和完善。節(jié)選自：臨床腫瘤學(xué)雜志2016 年10月第21卷第10期
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