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作者：中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會 北京神經(jīng)內(nèi)科學會 急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學科專家共識組 本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2016,55(10): 813-824
前言 抗栓治療已成為急性冠狀動脈綜合征(ACS)藥物治療的基石，對于ACS及其接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者，雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑)能夠顯著降低早期和長期不良心血管事件的發(fā)生率。同時，ACS急性期和PCI術(shù)中應用抗凝藥物能進一步減少血栓性事件的發(fā)生[1,2,3,4,5]。然而，與抗栓治療相關(guān)的各種出血并發(fā)癥也日漸增加。
抗栓治療合并出血既增加死亡等不良事件風險，又因涉及多學科且缺乏明確指南或共識而使臨床醫(yī)生面臨艱難抉擇，亟需整合多學科意見形成共識，以利指導臨床實踐?；谝陨媳尘?，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會及其血栓防治專業(yè)委員會聯(lián)合中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會及北京神經(jīng)內(nèi)科學會等學術(shù)團體，組織心血管內(nèi)科、消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、呼吸科、泌尿科、血液科、腹部外科、血管外科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科等10余個學科知名專家共同討論制定本共識，旨在通過多學科協(xié)作，制定針對此類患者的最佳處理策略，以指導臨床實踐。
出血的定義與分級 有關(guān)出血的定義或分級存在諸多標準，如TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction)分級、GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Arteries)分級、GRACE(Global Registry of Acute Coronary Events)分級等[6,7,8,9,10,11,12,13]。為進一步規(guī)范統(tǒng)一和便于數(shù)據(jù)比較，2011年出血學術(shù)研究會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定了統(tǒng)一的出血分類標準，即BARC出血定義[14]。多項研究顯示，BARC出血定義對PCI術(shù)后1年死亡率的預測價值最高[15,16,17,18]。本共識推薦統(tǒng)一采用BARC標準對ACS抗栓治療后出血進行分型(表1)。
出血的流行病學 一、ACS的出血發(fā)生率 由于采用了不同的出血定義，現(xiàn)有臨床研究中ACS的出血發(fā)生率差異較大。多項研究顯示，ACS的院內(nèi)30 d大出血發(fā)生率為3.0%～8.3%[19,20,21]。國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者圍術(shù)期BARC分型≥3型的出血發(fā)生率為6.4%[22]。
二、出血的部位分布 與穿刺部位出血相比，非穿刺部位相關(guān)出血所占的比率較高，且以消化道出血為主。NCDR Cath PCI注冊研究(National Cardiovascular Data Cath PCI Registry)顯示[23]，在PCI術(shù)后患者中，穿刺及操作相關(guān)的出血占42.1%，非穿刺部位出血占57.9%(其中，消化道出血占16.6%，腹膜后出血占13.3%，泌尿生殖道出血占5.0%，其他出血占23.0%)。 近年來，隨著經(jīng)橈動脈徑路操作的廣泛應用、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)的限制性應用以及比伐蘆定用于臨床，穿刺部位出血的發(fā)生率逐年下降[24,25]；而非穿刺部位出血發(fā)生率并無明顯變化，在STEMI患者中甚至還有升高的趨勢[25]。
三、出血對預后的影響 多項研究顯示，PCI術(shù)后大出血可增高短期與長期死亡率[26]。一項納入240萬例患者的薈萃分析顯示，非穿刺部位和穿刺部位出血分別使圍術(shù)期死亡風險增加4.0倍和1.7倍。其中，胃腸道出血、腹膜后出血和顱內(nèi)出血分別使死亡風險增加3倍、6倍和23倍[27]。目前認為，大出血增加死亡率的機制主要包括低血壓休克、貧血及輸血導致的炎癥反應、因出血停用抗血小板藥物導致的支架內(nèi)血栓形成等[28](圖1)。
圖1 大出血增加死亡率的機制
抗栓藥物導致出血的機制
抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物兩大類。前者包括阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、替羅非班、依替巴肽等；后者包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺達肝癸鈉、比伐蘆定、達比加群、華法林等。
抗栓藥物導致出血的機制較為復雜，主要與其抑制血栓形成的作用有關(guān)。在抗栓藥物導致的出血中，以消化道出血最為常見。盡管顱內(nèi)出血的發(fā)生率相對較低，但其致死率與致殘率極高。因此，本共識主要圍繞上述兩類出血探討其發(fā)生機制。
一、抗栓藥物導致消化道出血的機制 阿司匹林可通過全身作用和局部作用引起胃腸道黏膜損傷，氯吡格雷雖不直接損傷胃腸道黏膜，但可影響胃腸道黏膜損傷的愈合[29,30,31,32]，兩者導致出血的機制分別見圖2，圖3所示。GPI阻斷血小板聚集的終末途徑，通過強效抑制血小板聚集而導致出血。新型抗凝藥物(達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)所致出血往往與用藥劑量過大、患者高齡、心力衰竭、既往有消化道出血病史等相關(guān)。
圖2 阿司匹林致消化道損傷的機制
圖3 氯吡格雷致消化道損傷的機制
二、抗栓藥物導致顱內(nèi)出血的機制 顱內(nèi)出血可危及生命，是抗栓治療的嚴重并發(fā)癥之一。除抗栓藥物自身的作用外，顱內(nèi)出血往往與合并高血壓、腦淀粉樣血管病、腦血管畸形等機體自身因素相關(guān)。研究顯示，大約2/3冠心病患者合并有高血壓，長期血壓控制不佳可導致腦小血管玻璃樣變及微小動脈瘤形成。其次，腦淀粉樣血管病是老年人自發(fā)性出血的主要原因，由于血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積導致血管完整性破壞，這部分人群接受抗栓治療易發(fā)生顱內(nèi)出血[33,34,35,36,37]。此外，肝腎功能不全、凝血功能受損、心力衰竭等均為抗栓治療后顱內(nèi)出血的獨立預測因素。
抗栓治療的出血風險評估與預防 一、出血風險評估 (一)出血的預測因素 抗栓治療后出血的預測因素包括：(1)患者因素，如高齡、女性、低體重、慢性腎臟病、貧血、心力衰竭、高血壓、糖尿病、原有血管疾病、血小板減少癥、既往出血病史、抗血小板藥物高反應性等；(2)藥物因素，如抗栓藥物的種類、劑量、時程、聯(lián)合用藥的數(shù)量以及交叉重疊使用等；(3)介入操作與器械因素，如血管徑路、血管鞘外徑、血管鞘置入時間以及是否應用血管縫合器等。由于出血往往是多種因素共同作用的結(jié)果，單一因素預測出血的能力有限，因而通常采用綜合因素評分的方法進行風險評估[23]。
(二)出血的風險評分 在已發(fā)表的ACS患者出血風險預測模型中，以CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)評分的預測價值最高。因此，本共識推薦所有ACS患者在PCI術(shù)前常規(guī)采用CRUSADE評分預測出血風險(表2)。
根據(jù)評分將出血風險分為很低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和很高危(>50分)，其相應的院內(nèi)出血風險分別為3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%[38]。
二、出血的預防策略 (一)合理選擇和使用抗栓藥物 1．阿司匹林： 所有無禁忌證的ACS患者發(fā)病后應立即口服水溶性阿司匹林或嚼服阿司匹林腸溶片300 mg，繼以100 mg/d長期維持。長期服用宜選擇腸溶制劑，不宜掰開或咬碎服用，不建議餐后服用(多建議臨睡前服用)，以降低胃腸道損傷風險。
2．P2Y12受體抑制劑： 所有ACS患者建議在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合使用一種P2Y12受體抑制劑。所有無禁忌證的非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者，無論接受早期侵入策略還是藥物保守治療策略，均應給予P2Y12受體抑制劑治療至少12個月。若出血風險不高(如CRUSADE≤30分)，建議優(yōu)先選擇替格瑞洛負荷量180 mg，維持量90 mg，2次/d；也可選擇氯吡格雷負荷量300～600 mg，維持量75 mg/d。接受直接PCI的STEMI患者，建議優(yōu)先選擇負荷量替格瑞洛180 mg，其后給予維持量90 mg，2次/d；或氯吡格雷負荷量300～600 mg，維持量75 mg，1次/d。PCI術(shù)后P2Y12受體抑制劑一般建議維持12個月。接受溶栓治療的STEMI患者，如年齡≤75歲，給予300 mg負荷量氯吡格雷，隨后75 mg/d，維持至少14 d～12個月；如年齡>75歲，則不給負荷量，直接給予氯吡格雷75 mg /d，維持14 d～12個月[39]。
3．非口服抗凝藥物： 對于NSTE-ACS患者，若出血風險較高(如CRUSADE≥31分)，PCI術(shù)前建議選用磺達肝癸鈉(2.5 mg皮下注射，1次/d)[40]。對于擬行PCI且出血風險為中、高危的患者(如CRUSADE評分≥31分)，PCI術(shù)中抗凝建議選用比伐蘆定(靜脈推注0.75 mg/kg，繼而1.75 mg·kg－1·h－1靜脈滴注，并以此劑量維持至PCI后3～4 h)[21,41,42,43]。對于擬行PCI的患者，若存在肝素誘導的血小板減少癥(HIT)，PCI術(shù)中推薦使用比伐蘆定，且術(shù)后強調(diào)高劑量維持應用；若存在高出血風險(如CRUSADE≥41分)，PCI術(shù)中亦推薦使用比伐蘆定，但術(shù)后不強調(diào)高劑量維持應用。出血風險低(如CRUSADE≤30分)且無HIT的患者，可使用UFH(70～100 U/kg)，盡量不與GPI聯(lián)合使用，以降低出血發(fā)生風險。無論選擇UFH還是比伐蘆定抗凝，建議監(jiān)測凝血酶原激活時間(ACT)，其有效安全范圍為225～350 s。應用比伐蘆定的患者如術(shù)中ACT高于350 s，應停止或減量泵入，并于5～10 min后再次測定ACT，待ACT恢復至正常范圍后可繼續(xù)使用。
4．DAPT時程： 基于近期研究結(jié)果和國外指南建議，建議對長期使用DAPT的患者進行DAPT風險評分，以評估1年后繼續(xù)使用的風險與獲益[39,44]。增高DAPT評分的因素包括糖尿病、當前吸煙、PCI或心肌梗死病史、充血性心力衰竭或左心室射血分數(shù)<><3><>
5．抗栓藥物聯(lián)合使用原則： 多項研究顯示，常規(guī)上游(如急救車和急診室)使用GPI增加出血風險，不宜推薦。高?；颊?如血清肌鈣蛋白陽性)、造影提示血栓負荷較重或未給予適當負荷量P2Y12受體抑制劑的患者可考慮靜脈使用GPI。如需聯(lián)用GPI，PCI術(shù)中使用UFH的劑量應調(diào)整為50～70 U/kg。此外，SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors)研究[45]發(fā)現(xiàn)，在PCI圍術(shù)期交叉使用UFH和LMWH能增加出血風險，應盡量避免。
(二)優(yōu)化介入操作減少血管徑路相關(guān)出血 在介入過程中，應強調(diào)規(guī)范操作，盡量避免發(fā)生與穿刺、推送導管或?qū)Ыz等相關(guān)的出血。RIVAL(RadIal Vs femorAL access for coronary intervention)研究[46]和MATRIX(Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX)研究[47]結(jié)果均表明，與股動脈徑路相比，采用橈動脈徑路可顯著降低PCI術(shù)后出血和血管并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，建議盡量優(yōu)先選擇橈動脈徑路以減少穿刺部位出血[48]。
(三)使用口服抗凝劑的患者減少聯(lián)合用藥 對于合并心房顫動(房顫)等長期使用口服抗凝劑(OAC)的ACS患者，盡管阿司匹林、氯吡格雷與OAC的三聯(lián)抗栓治療能減少缺血事件發(fā)生率，但其出血發(fā)生率顯著高于標準DAPT(即阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d選擇其一與OAC聯(lián)合使用)。
合并房顫的ACS患者PCI術(shù)后建議采用HAS-BLED(Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs and alcohol)評分法評估出血風險，對于出血低中危(0～2分)的患者，無論置入裸金屬支架(BMS)還是藥物洗脫支架(DES)，均建議PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓藥物(OAC＋標準DAPT)應用6個月，6～12個月期間改為OAC＋單一抗血小板治療藥物；對于出血高危(≥3分)的患者，建議PCI術(shù)后口服三聯(lián)抗栓藥物1個月，然后OAC＋阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期治療，維持治療時間應根據(jù)臨床具體情況而定。
(四)應用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)預防消化道出血 使用PPI可減輕消化道損傷并預防出血。胃腸出血風險較高者應使用PPI：(1)胃腸道潰瘍或出血病史；(2)長期使用非甾體類消炎藥(NSAIDs)或潑尼松；(3)具有下列兩項或更多危險因素：年齡≥65歲、消化不良、胃食管反流病、幽門螺桿菌(Hp)感染或長期飲酒。建議在DAPT基礎(chǔ)上合用PPI(3～6個月)，6個月后可考慮繼續(xù)或間斷服用[49]。
研究顯示，部分PPI可通過細胞色素P450 2C19(CYP2C19)競爭抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但其對臨床事件的影響尚無定論。對于服用氯吡格雷的患者，仍建議盡可能選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等影響較小的藥物。此外，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，必要時給予Hp根治治療。
(五)特殊人群抗栓藥物和劑量的調(diào)整 1．高齡： 高齡(≥75歲)患者由于全身器官退化、合并癥多發(fā)、藥代動力學改變、對藥物敏感性增加，常同時存在缺血和出血雙重高危因素，藥物治療的劑量與時間窗口均較窄。
高齡患者使用阿司匹林和P2Y12抑制劑的維持治療劑量無需調(diào)整。接受靜脈溶栓的STEMI高齡患者，P2Y12抑制劑建議選擇氯吡格雷，且不使用負荷量，高齡患者應根據(jù)腎功能調(diào)整依諾肝素的劑量和皮下注射間隔時間，或用出血風險較低的磺達肝癸鈉替代。高出血風險的高齡患者術(shù)中抗凝可采用比伐蘆定。需長期服用OAC的高齡患者，為降低出血風險，華法林治療的目標國際標準比比值(INR)應在1.8～2.5。調(diào)整維持劑量時，應加大INR的監(jiān)測頻率，INR范圍應隨年齡增加而適當降低。
2．低體重： 低體重(<60>[50]。低體重是應用依諾肝素抗凝出血的獨立危險因素，即使是根據(jù)體重調(diào)整依諾肝素的用量，低體重的患者出血發(fā)生率依然較高[50]。
3．腎功能不全： 腎功能不全是ACS患者出血事件的獨立危險因素。建議術(shù)前常規(guī)應用估算的腎小球濾過率(eGFR)評價患者的腎功能，尤其高齡、女性、低體重或血清肌酐升高的患者(表3)[1]。
腎功能不全患者華法林在肝臟的代謝延遲，需要密切監(jiān)測INR，酌情調(diào)整劑量。對于正在接受血液透析的患者應用華法林要謹慎，以維持INR于1.5～2.5為宜[51]。對于維持性血液透析的患者，需要權(quán)衡使用抗栓藥物的利弊，必要時使用單一抗栓藥物。但在血液凈化時需要根據(jù)活化部分凝血活酶時間(APTT)或ACT或抗Ⅹa因子活性來調(diào)整抗凝藥物的劑量。
4．腦血管?。?/span> ACS合并缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者同時為缺血與出血事件高危人群。一項納入4 460例合并卒中/TIA的冠心病患者的注冊研究結(jié)果顯示，合并卒中/TIA史的冠心病患者4年再發(fā)非致命性缺血性卒中風險增加近3倍，再發(fā)出血性卒中風險增加1倍[52] 。因此，此類患者使用抗栓藥物需要格外謹慎，治療前應全面評估獲益與風險。
缺血性卒中的急性期及二級預防的研究均顯示，抗血小板治療有較好的安全性，使用DAPT甚至還有獲益[53]。因此，ACS合并缺血性卒中/TIA的患者建議抗血小板治療。對于急性缺血性卒中合并房顫、合并顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓以及防治深靜脈血栓的患者，可考慮抗凝治療。合并TIA的ACS患者使用P2Y12受體抑制劑建議優(yōu)選替格瑞洛，卒中發(fā)生1年內(nèi)的患者建議優(yōu)選氯吡格雷，卒中發(fā)生超過1年者仍建議優(yōu)選替格瑞洛[54] 。
既往有腦出血病史的ACS患者，抗血小板或抗凝治療是否會增加再次腦出血風險尚不明確。鑒于PLATO(PLATelet inhibition and patient Outcomes)研究排除了6個月內(nèi)有腦出血及其他嚴重出血的患者，有腦出血史者不建議選用替格瑞洛[55]。一般認為，腦出血病史時間越長，抗栓治療可能越安全。建議臨床上結(jié)合ACS的危險分層、缺血與出血風險以及腦血管病史的類型與時間等因素，由心血管內(nèi)科與神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)合評估此類患者抗栓治療的必要性，并制定合理的用藥方案。
5．血液系統(tǒng)疾?。?/span> 據(jù)統(tǒng)計，在接受PCI的冠心病患者中約有6%合并血小板減少(<>9/L)，其出血事件發(fā)生率也明顯增高。研究表明，基線血小板數(shù)量減少是住院病死率增高的獨立危險因素[56] 。通常認為，平均血小板計數(shù)<>9/L是應用抗血小板藥物和抗凝治療的臨界點，但并不建議以單一的血小板計數(shù)判斷能否接受抗栓治療，而應綜合判斷患者的臨床狀況、血栓形成及出血風險等。如治療前血小板減少至(30～40)×109/L，應盡量選擇對血小板影響較小的藥物，如PCI術(shù)前抗凝可選用磺達肝癸鈉，術(shù)中抗凝可選擇比伐蘆定。
在抗栓治療過程中，若出現(xiàn)血小板減少至<>9/L(或者較血小板計數(shù)基礎(chǔ)值相對下降>50%)，可酌情全部或依次停用可能導致血小板減少的抗栓藥物[57]。對于血小板計數(shù)升高的患者，往往出血風險與缺血風險并存，建議在密切監(jiān)測血小板功能的基礎(chǔ)上，適當增加DAPT強度，并探尋原發(fā)疾病，進行針對性治療[58]。
參考文獻（略）
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