編輯：Joy

來源：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

AD 是一種緩慢起病，并且不容易被發(fā)現(xiàn)的腦功能退化疾病。對于阿爾茨海默病的發(fā)病機理，目前主要存在兩大假設(shè)：β-淀粉樣蛋白可在患者的大腦中形成粘稠的斑塊，直接毒害細(xì)胞、破壞神經(jīng)傳遞；tau 蛋白則可引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)，殺死腦細(xì)胞，最終導(dǎo)致失去記憶，思維和推理能力。

盡管我們現(xiàn)在可以通過生物標(biāo)志物、新的大腦成像技術(shù)及腦脊液分析方法輔助檢測 AD 患者大腦功能的早期變化，但對于 AD 的很多方面，我們?nèi)蕴幱诓糠掷斫獾臓顟B(tài)，還需要更好地了解疾病的基礎(chǔ)，以及不斷改進的檢測、預(yù)防和治療方法。

1、什么方法能安全有效的治療阿爾茨海默?。?/span>

許多臨床試驗正在進行中，研究人員都致力于尋找一種安全、有效，能夠減緩甚至防止 AD 發(fā)展的治療方法。

8 月 31 日，發(fā)表于 Nature 雜志的一項臨床試驗結(jié)果，就證實了一種名為Aducanumab 的抗體藥物能夠結(jié)合 β-淀粉樣蛋白，防止其在大腦中聚集成斑塊，從而使 AD 患者認(rèn)知功能下降的進程減慢。

研究者以 165 名初期阿爾茨海默病患者為對象，使用 Aducanumab 進行了為期 1 年的臨床試驗，其中一部分患者每月注射 1 次 Aducanumab，其他患者則注射安慰劑。

注射 Aducanumab 的患者腦內(nèi)由于 β-淀粉樣蛋白沉積所產(chǎn)生的斑塊幾乎完全消失。此外，Aducanumab 的成功還將證實淀粉樣蛋白假說--長期理論認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致 AD 的罪魁禍?zhǔn)住?/span>

不過研究人員表示，盡管 Aducanumab 療效顯著，卻會帶來腦內(nèi)積水及頭痛等副作用，其真正療效還需要進一步的驗證。

2、為什么一些極有前景的藥物在臨床試驗中未能顯示出積極的結(jié)果？

① 參與對象不具有代表性。研究對象中包含未患 AD 的人，可能讓很多原本備受期待的藥物在至關(guān)重要的 3 期臨床有效性試驗中無法取得好的效果，因為這些人可能是其他類型的癡呆患者，只是具有與 AD 相似的臨床癥狀。

② 參與對象已處于疾病晚期，這讓很多可以在疾病早期發(fā)揮作用的藥物無法顯示其治療效果。因為有些 AD 患者出現(xiàn)思維和記憶能力下降等癥狀時，大腦已經(jīng)產(chǎn)生了大量的斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及腦細(xì)胞的損失。

3、淀粉樣斑塊沉積是如何殺死腦細(xì)胞的？

目前來說，研究人員對于 AD 發(fā)展過程的許多方面還不是很清楚。在探索淀粉樣斑塊沉積造成腦細(xì)胞死亡的原因時，研究者發(fā)現(xiàn)這可能與代謝異常疾病有關(guān)，因為大腦中的淀粉樣蛋白斑塊可產(chǎn)生毒物級聯(lián)反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞，從而引發(fā)炎癥，或其他類型的腦細(xì)胞損傷。

當(dāng)然，由于 AD 是一種廣泛的大腦變化所引起的疾病，難有單一的藥物治療方法，所以除了控制大腦中淀粉樣蛋白的沉積，還需要針對多個不同目標(biāo)，更好的作用于疾病本身，減緩或阻止大腦細(xì)胞的損害及癥狀的惡化。

4、斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)有什么關(guān)系？

1906 年 Alois Alzheimer 醫(yī)生第一次描述 AD 時，我們就知道 AD 患者的大腦中存在斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。但其中一大謎團就是，這兩大疾病標(biāo)志有什么關(guān)系，是怎樣相互作用的？

現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)解開謎團的部分答案--大腦中斑塊的形成在神經(jīng)元纖維纏結(jié)之前。β-淀粉樣蛋白的沉積造成神經(jīng)細(xì)胞損傷， 而 tau 蛋白在神經(jīng)細(xì)胞中可弱化軸突，使其與微管不能連接，形成蛋白肌絲，后期形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

但是研究人員還不知道這些斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是怎樣影響大腦功能，并導(dǎo)致記憶問題、行為變化及其他 AD 癥狀。也不知道 β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白是如何單獨或共同作用于斑塊及神經(jīng)元纖維纏結(jié)，最終破壞神經(jīng)細(xì)胞的。

這也是一些作用于減少淀粉樣蛋白形成的藥物不足以治療 AD，以及需要聯(lián)合應(yīng)用降低tau蛋白藥物的原因之一。

5、炎癥對阿爾茨海默病的影響？

炎癥是 AD 患者大腦異常的另一特征--這意味著大腦中的免疫細(xì)胞太過活躍。

目前尚不清楚炎癥與 AD 的因果關(guān)系，到底是炎癥在 AD 的發(fā)展過程中推波助瀾，還是 AD 造成了炎癥的發(fā)生。

研究人員只知道大腦中有一種被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，可以幫助清除感染，保護大腦。也有充分的證據(jù)表明，當(dāng)大腦中出現(xiàn)大量的淀粉樣蛋白沉積時， 這些免疫細(xì)胞會釋放過多的蛋白質(zhì)，影響突觸或者神經(jīng)細(xì)胞間的連接。

6、為什么某些大腦區(qū)域更容易受到阿爾茨海默病的攻擊？

研究發(fā)現(xiàn)，并不是每個 AD 患者，最初都會出現(xiàn)記憶問題。有些人會先出現(xiàn)一些行為的變化，開始缺乏同理心，而無法控制自己的行為；有些人則首先表現(xiàn)為語言障礙，因為與人溝通的時候因為找不到合適的詞語來表達而變得吞吞吐吐；還有一些人可能出現(xiàn)視覺障礙，如視力模糊，不能正常的閱讀和寫作。

科學(xué)家們不知道為什么患者對 AD 會有不同的表述，盡管它一般先影響短期記憶，比如學(xué)習(xí)新的信息時出現(xiàn)健忘的情況。目前尚不清楚是什么原因?qū)е履承┐竽X區(qū)域首先受到疾病的影響，而其他的大腦區(qū)域卻可以正常運轉(zhuǎn)。

隨著AD的發(fā)展，大腦中除了參與記憶和思維的區(qū)域，其他區(qū)域也會逐漸受到影響，到疾病晚期，甚至?xí)罢麄€大腦。

參考文獻：

1. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease（）

2. 6 Big Mysteries of Alzheimer's Disease（）