2016年ADA年會最耀眼的明星——“LEADER”研究，是一項評估GLP-1受體激動劑利拉魯肽的長期心血管安全性的大型研究，納入了9000多名2型糖尿病患者。結(jié)果如何？

作者：郭藝芳

來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

2016年ADA年會正在進行中，LEADER研究（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results - A Long Term Evaluation）結(jié)果的揭曉被視為本屆會議最大的看點。據(jù)剛公布的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用GLP-1類似物利拉魯肽可以顯著降低2型糖尿病患者主要復(fù)合終點事件發(fā)生率。這一研究使得利拉魯肽成為繼SGLT-2抑制劑恩格列凈（EMPA-REG研究）之后第二種被隨機化臨床試驗證實能夠產(chǎn)生心血管獲益的降糖藥物。

LEADER研究共納入9340例2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：1）確診2型糖尿病；2）年齡≥50歲并伴心腦血管或外周血管疾病、或慢性腎衰、慢性心衰，或年齡≥60歲并伴其他血管危險因素；3）HbA1c≥7%。將受試者隨機分為兩組，在常規(guī)降糖和降壓基礎(chǔ)上分別應(yīng)用利拉魯肽（皮下注射，最大劑量1.8 mg/日，4468例）或安慰劑治療。主要復(fù)合終點為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時間3.8年。

本研究基線特征如下：平均年齡64.3歲，糖尿病病程12.7年，體質(zhì)量指數(shù)32.5，男性占64.3%，平均HbA1c為8.7%，既往有明確心血管病史者占81.3%，接受胰島素治療者41.8%，既往有高血壓病史者占90%，入選研究時受試者平均基線血壓138/78 mmHg，血壓≥140/90 mmHg者占45.5%。由基線特征看，LEADER研究所納入受試者的整體心血管危險水平很高。例如既往有心血管病史者（81.3%）明顯多于ACCORD降糖試驗（35%）與ADVANCE研究（32%），糖尿病病程（12.7年）明顯長于其他降糖試驗（EXAMINE為7.2年，SAVOR為10.3年，ACCORD降糖試驗為10年，ADVANCE為8年），基線HbA1c水平也高于其他降糖試驗。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療36個月時，與安慰劑組相比，利拉魯肽組患者HbA1C降低0.4%，體重降低2.3Kg，收縮壓降低1.2mmHg但舒張壓升高0.6 mmHg，平均心率增加3次/分。利拉魯肽組與安慰劑組患者主要終點事件發(fā)生率分別為13.0%與14.9%（非劣效性檢驗p<><>

根據(jù)患者基線特征進行分析可見，男性、年齡＜60歲、BMI＞30、HbA1C＞8.3%、糖尿病病程≤11年、無慢性心衰、僅接受一種降糖藥物治療的各亞組患者獲益更為顯著。

由上述結(jié)果可見，利拉魯肽治療組患者大血管事件與微血管事件發(fā)生率以及死亡率均具有統(tǒng)計學(xué)意義的降低，這一研究使得利拉魯肽成為繼恩格列凈之后第二種被大型隨機化臨床試驗證實具有硬終點獲益的降糖藥物。關(guān)于此藥獲益的確切機制尚有待于進一步分析。由現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，其獲益機制并非由一種因素所決定，其降糖作用、特別是減輕體重和減小腰圍的作用可能是其獲益的重要機制，但僅有這些因素似乎難以全部解釋其臨床獲益。因為兩組間血壓相差幅度很小，其獲益難以用血壓差異解釋。該藥確切的獲益機制或許涉及到尚不為我們所知的其他潛在的藥理學(xué)作用。

這一研究證實利拉魯肽治療可使2型糖尿病患者顯著獲益，單純從學(xué)術(shù)角度講，該藥已經(jīng)具備了繼恩格列凈之后又一種用于二甲雙胍治療基礎(chǔ)上的二線降糖藥的基本條件。但考慮到利拉魯肽較高的藥物價格以及較高的NNT（預(yù)防心血管事件與預(yù)防死亡事件的NNT分別為66 與98，明顯高于50），短期內(nèi)廣泛臨床應(yīng)用仍存在很大難度。畢竟醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)效應(yīng)是不可忽略的一個因素。

近來，降糖藥物的臨床終點研究日漸增多，關(guān)于降糖新藥的心血管終點試驗不斷揭曉。從EMPA-REG到LEADER與SUSTAIN-6試驗，先后證實了SGLT-2抑制劑恩格列凈、GLP-1類似物利拉魯肽和索瑪魯肽能夠帶來大血管獲益。雖然這些藥物獲益的最終機制仍有待于深入探討，但從本質(zhì)上來講，這些研究并不能反映降糖新藥的心血管凈效應(yīng)，其所揭示的是SGLT-2抑制劑或GLP-1激動劑相對于其他降糖藥物（特別是以二甲雙胍和磺脲類藥物為主的傳統(tǒng)降糖藥）的獲益情況。換言之，這些研究取得陽性結(jié)果，所提示的是降糖新藥優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥。毋庸置疑，這些新藥的上市與臨床推廣應(yīng)用，為2型糖尿病患者心血管預(yù)后的改善帶來新希望。也正因如此，隨著時間的推移，降糖藥物的臨床應(yīng)用格局必將逐漸發(fā)生改變。在現(xiàn)階段，價格因素將成為這些新藥廣泛推廣應(yīng)用的最大掣肘。