研究人員表示他們在最初診斷為ER陽性/HER2陰性的乳腺癌病人血液樣本中發(fā)現(xiàn)HER2陽性和HER2陰性的循環(huán)腫瘤細胞同時存在，這些病人均發(fā)生了癌細胞轉移。

    腫瘤的分子異質性是最近幾年癌癥治療的一個干擾因素，需要使用多種藥物特異性靶向不同的癌細胞群體。這項研究的目的在于進一步研究每個病人的腫瘤細胞中HER2表達的差異，以及這種差異性如何影響腫瘤生長和治療。研究人員使用了一種叫做CTC-iChip的微流體裝置來從血液樣本中分離循環(huán)腫瘤細胞（CTC），結果發(fā)現(xiàn)18名病人中有16人的血液樣本中同時存在HER2陽性和HER2陰性的CTC，這些病人在接受了ER陽性和HER2陰性乳腺癌靶向治療后發(fā)生了癌細胞的轉移。

    研究人員將從這些病人體內分離得到的CTC進行培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)了HER2表達的類似特征，并且部分腫瘤細胞可以表達HER2，另外一些不表達。進一步檢測這些HER2陽性腫瘤細胞發(fā)現(xiàn)一些參與生長信號途徑的蛋白出現(xiàn)表達升高，但是HER2表達水平卻沒有像在HER2擴增原發(fā)性腫瘤中表達得那么高。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)這些HER2陽性細胞對HER2抑制劑藥物的敏感性不比HER2陰性細胞更好，但將HER2抑制劑藥物和IGFR1抑制劑藥物組合使用能夠對HER2陽性CTC產生毒性作用。

    與之相比，HER2陰性CTC中參與Notch信號途徑以及應答DNA損傷的一些信號途徑的蛋白出現(xiàn)表達增加。除了這些差別，HER2陽性細胞增殖更快，能夠對標準的化療藥物產生應答，而HER2陰性細胞對化療藥物抵抗性更強，但是對伽馬分泌酶抑制劑更敏感。

    研究人員還將HER2陽性和陰性的乳腺腫瘤細胞分別注射到小鼠的乳腺組織，誘導腫瘤發(fā)生。隨后使用化療藥物紫杉醇治療HER2陽性細胞占主導地位的腫瘤會導致腫瘤快速萎縮，但是之后會出現(xiàn)更多數(shù)量的HER2陰性細胞，而用紫杉醇治療HER2陰性腫瘤則沒有效果。將紫杉醇和一種伽馬分泌酶抑制劑組合治療混合了兩種細胞的腫瘤，可以顯著拖延腫瘤復發(fā)，這表明這種組合治療策略有望清除混合腫瘤細胞群。