近日筆者被國內外兩則消息驚醒了一把！國內：CFDA批準了國內首個預防宮頸癌的HPV疫苗；國際：澳洲研發(fā)首個老年癡呆疫苗成功，據說可以適用于任何人，類似流感疫苗，乖乖個呤叮咚。當然，好像還有很多癌癥等各類疾病的疫苗也在火熱研發(fā)中。疫苗作為人類預防疾病的工具，無論過去、現在抑或將來，都在發(fā)揮著至關重要的的作用。

Kim D. Janda博士分別在2011 (J.Am.Chem.Soc:2011,133,6587)和2016 (J.Med.Chem:2016，59，3878)年報道了針對冰毒的疫苗開發(fā)過程。Kim D. Janda博士針對冰毒甲基苯丙胺進行了一系列優(yōu)化，目前已發(fā)現了一個具有較好活性的先導物，當然距離成為藥品惠澤大眾仍有很長的道路。Kim D. Janda博士也將以該化合物為起點進行，繼續(xù)進行分子連接方式、載體蛋白選擇等工作，我們期待更大驚喜的到來。

早些時候網友“氘氘齋”已經分享了這篇文獻，由于筆者正在進行這方面工作，所以特別關注了一下，現在就僅對這篇文獻進行一下分析總結，由于知識有限，難免有誤，歡迎批評指正。

文中對抗原的設計和合成做了很多工作，筆者曾經參與的工作也正是這一部分，即抗原的設計和合成，以及與載體蛋白的連接。總的來說文中著重考慮了抗原的設計、蛋白載體的選擇和免疫佐劑的影響。

1.  抗原的設計

作為筆者參與的這部分工作，思路和Kim D. Janda博士還是有一定相同點的，如果我們遇到這類的分子結構，在設計時也是基于這兩個方面： 

① 苯環(huán)的改造

我們也會通過化學方法對苯環(huán)進行改造，使其方便與蛋白連接。方法也主要是構建氨基或者重氮化使其實現。即Kim D. Janda博士另一篇研究Impact of Distinct Chemical Structures for the Development of a Methamphetamine Vaccine中NH7這種類型。

② 氨基的改造

這一點也是筆者最喜歡的，因為它簡單。連接臂的原料主要是丁二酸酐一類，原因是原料便宜、操作方便、使用簡單。但從這篇文獻中反應的結果看來，此類結構對其藥效基團影響較大，不宜表達較好的抗體。這一點細細想來由于改變了氨基的電子分布、基團結構，或許存在這個可能。正如針對某個藥物分子的me-too設計，往往得到的化合物活性大多較低，me-better是多么的艱難。

因此，抗原設計的合理與否，直接影響著抗體質量。我們之前也考慮到了連接臂的連接位置、方式和長短的影響。這篇文獻中實驗結果或許可以證明這方面的影響。

化合物2、4、5的連接臂的長短不同，我們的考慮是載體蛋白的空間構型對抗體表達的影響。另一個就是連接位置(對藥效基團的影響)考慮。

這篇文獻中3、5效果也不太好?；衔?的N氫原子被取代，不知這是否是可能影響抗體的親和力、靈敏度和選擇性的因素？

化合物5連接臂的方式就是我們常用的，在這篇文獻中效果同樣不好。是否同樣也是因為構建的酰胺鍵對氨基的影響？二是連接臂較短，對這篇文獻中抗原2、9、10、12的結果分析，是否能夠得到一個“假設”：連接臂為6個原子距離較好？即化合物2這種類型。

化合物2，結構分析僅僅是與氨基通過烷基鏈連接，較好的保持了甲基苯丙胺的分子骨架(甲基氨基結構)，后來設計的抗原中，由于11在活化的時候自身閉環(huán)，無法和蛋白分子連接。12是本文中效果最好的一個抗原，Kim D. Janda博士將以12為先導繼續(xù)設計研究。

這一部分有意思的一點就是化合物9、10、12的連接臂末端是先和甘氨酸對接，而后再與載體蛋白連接。這方面的考慮在之前的工作中沒有涉及過，而且效果顯示很好?；衔?和12的相同點是連接臂的長短以及和甲基苯丙胺的連接方式均一致，但效果不同，差別也是甘氨酸，不確定是否甘氨酸(或某類基團)的引入能夠影響與載體的連接位置或最終的空間結構。

2. 載體蛋白的選擇

載體蛋白種類的選擇，這一點我們之前也較少涉及，通常由于動物模型的原因載體蛋白基本就是牛血清蛋白或卵清蛋白，看來以后是否應該同樣考慮載體蛋白甚至免疫模型的選擇。

3. 佐劑的使用

這一方面就是加入了能夠有助于增強免疫反應、增加抗體表達的試劑。同樣我們的工作中沒有使用過，這是非常值得借鑒的。

總之，由于本人知識水平有限，以上僅是對該文獻結合自己工作的一點思考，不一定準確，歡迎指導。但文中表達的抗原設計思路、抗原的純度、載體蛋白的種類等影響因素筆者肯定會在今后工作中充分考慮。