癌癥免疫治療位于2013年度十大科學(xué)突破之首。免疫系統(tǒng)識(shí)別和摧毀異常細(xì)胞的能力可能可以成為阻止癌癥發(fā)展的一個(gè)手段。但是癌癥細(xì)胞經(jīng)常有逃避免疫系統(tǒng)的能力。例如腫瘤可以控制某些稱為免疫檢查點(diǎn)蛋白的功能。免疫檢查點(diǎn)蛋白能夠減弱免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)。這些蛋白通常通過阻止可能會(huì)損傷正常細(xì)胞以及異常細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)從而將免疫反應(yīng)控制在一個(gè)正常的水平。阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白的功能就像是打開了免疫系統(tǒng)的剎車閘，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的功能。

• 中文名：程序性死亡受體1
• 英文名：programmed death 1
• 別名：PD-1
• 性狀：免疫抑制分子

• 作用：免疫調(diào)節(jié)

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癥免疫療法的背景

2013年12月19日，Science期刊評(píng)選癌癥免疫療法為2013年度最重要的科學(xué)突破；

2015年衛(wèi)計(jì)委重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，明確將PD-1、PD-L1及CTLA-4列為重要靶點(diǎn)。申報(bào)名單中，中美華世通、中山康方、上海君實(shí)、四川大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)，都是小公司或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)，目前都還在臨床前。不過有anti-PD1、anti-PDL1單抗的百濟(jì)神州卻不在名單之列。

癌癥免疫療法可以追溯到上世紀(jì)80年代末。當(dāng)時(shí)法國(guó)科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會(huì)阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用?？茖W(xué)家開始思索：如果“阻擊”CTLA-4，那么T細(xì)胞受到的束縛會(huì)不會(huì)被解除進(jìn)而全力對(duì)抗癌細(xì)胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜測(cè)。
2010年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者平均存活10個(gè)月，壽命比沒有接受這一治療的患者延長(zhǎng)了4個(gè)月，這是第一個(gè)可以延長(zhǎng)黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學(xué)界為之震驚。
幾乎與阿利森同時(shí)期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的另一個(gè)“剎車”分子—PD-1。涉及該分子的首個(gè)臨床試驗(yàn)2006年啟動(dòng)，從一小部分患者中得到的初步結(jié)果看，抗PD-1療法具有令人興奮的應(yīng)用前景。
PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠小野制藥與Medarex公司自2005年合作開發(fā)PD-1。
PD-L1由中國(guó)科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實(shí)驗(yàn)室對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的共刺激機(jī)制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。
免疫療法除了在黑色素瘤、肺癌、和腎癌這些早期適應(yīng)癥之外，在膀胱癌、頭頸癌等其它實(shí)體瘤也顯示一定療效。雖然這些實(shí)體瘤的應(yīng)答率較低，在10-20%之間，但這些是嚴(yán)重的疾病，幾乎沒有什么治療手段，所以任何微小的進(jìn)展都是值得關(guān)注的。但是免疫療法顯然最合適的適應(yīng)癥是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的復(fù)方組合令88%的患者生存期超過兩年，Pembrolizumab也顯示相似療效。免疫療法在非小細(xì)胞肺癌也在小型臨床實(shí)驗(yàn)中顯示生存療效。現(xiàn)在專家估計(jì)免疫療法的市場(chǎng)總值可達(dá)250-350億美元。但是，免疫療法也顯示比較嚴(yán)重的副作用，尤其是作為復(fù)方組合。根據(jù)適應(yīng)癥的不同，免疫療法需和不同的化療或靶向療法組合，而有一些組合看來毒性太大，療效一般，所以免疫療法到底能在多少腫瘤起到重要作用還有待觀察。另外現(xiàn)在公布的數(shù)據(jù)多是小型實(shí)驗(yàn)的應(yīng)答率，最后多少能在大型臨床實(shí)驗(yàn)中轉(zhuǎn)化成生存率還存在不少變數(shù)。尤其是現(xiàn)在癌癥患者對(duì)免疫療法寄予眾望，臨床實(shí)驗(yàn)可能得允許交叉用藥，使生存率的測(cè)定復(fù)雜起來。最后無進(jìn)展生存期可能會(huì)成為主要的臨床終點(diǎn)。
未來十年內(nèi)免疫療法將可用于60%晚期癌癥的患者治療，從而形成巨大的市場(chǎng)。研究機(jī)構(gòu)GlobalBusiness Insight預(yù)計(jì)，2014年細(xì)胞療法（包括細(xì)胞免疫療法在內(nèi)）市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到51億美元，保持30%的年復(fù)合增長(zhǎng)率。從企業(yè)來看，包括羅氏、葛蘭素史克、諾華、輝瑞等眾多國(guó)際藥企巨頭在內(nèi)的企業(yè)，也已經(jīng)紛紛將其列入關(guān)注的重點(diǎn)；此外，相應(yīng)的美國(guó)企業(yè)PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入這一市場(chǎng)，且部分企業(yè)正在向其他地區(qū)的市場(chǎng)滲透。PD-1市場(chǎng)的最大份額預(yù)計(jì)將達(dá)到350億美元一年，百施美施貴寶將與默克、阿斯利康、羅氏和其他公司爭(zhēng)相申請(qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)。

著名免疫學(xué)家，癌癥研究所的CEO和學(xué)術(shù)事務(wù)總監(jiān)JillO’Donnell-Tormey教授最近在接受福布斯采訪時(shí)評(píng)述，隨著免疫療法的長(zhǎng)足進(jìn)步，人類越來越接近治愈癌癥。如果說2014年是癌癥免疫療法獲得重大突破的年份，2015將會(huì)是免疫療法走向豐收，成為主流抗癌療法的一年。按照IMS醫(yī)療信息研究所的數(shù)據(jù)，全球抗腫瘤領(lǐng)域總共有374個(gè)中晚期臨床實(shí)驗(yàn)，其中25-30%是免疫療法。目前免疫療法進(jìn)展最快的有免疫哨卡（如PD-1、PD-L1）抑制劑，主要用于治療固體腫瘤，和過繼T細(xì)胞療法（包括CAR-T和TCR）主要治療血液腫瘤。

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)獲悉，目前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑有默克的Keytruda（通用名：pembrolizumab）和施貴寶的Opdivo，二者都曾獲得過FDA突破性藥物稱號(hào)。雖然pembrolizumab率先在美國(guó)上市，但在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域Opdivo稍微領(lǐng)先，而且FDA批準(zhǔn)Opdivo用于治療晚期黑色素瘤比預(yù)計(jì)的評(píng)審時(shí)間提前了3個(gè)月。Opdivo的一個(gè)非鱗癌3期臨床實(shí)驗(yàn)估計(jì)年中會(huì)有結(jié)果報(bào)道。當(dāng)然默克在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也不甘落后，而且其終場(chǎng)發(fā)揮能力也有目共睹，默克今天也報(bào)道Keytruda預(yù)計(jì)今年中期提交非小細(xì)胞肺癌的sBLA。所以施貴寶要想保證在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)還要繼續(xù)給力。當(dāng)然無論是誰勝出受惠的還是患者，免疫哨卡抑制劑的應(yīng)答人群目前雖然大約只有30%，和其它療法的聯(lián)合使用有望進(jìn)一步擴(kuò)大戰(zhàn)果，治愈癌癥已經(jīng)不再只是一個(gè)夢(mèng)想。

目前，對(duì)PD1的研究主要集中在其對(duì)適應(yīng)性免疫尤其是對(duì)T細(xì)胞功能的影響上，且具體機(jī)制尚不清楚。全長(zhǎng)PD1跨膜糖蛋白自然是研究的首選蛋白。但跨膜糖蛋白由于含量極低、結(jié)PD1蛋白構(gòu)復(fù)雜，被公認(rèn)為是最具有挑戰(zhàn)性的蛋白之一，長(zhǎng)期以來多數(shù)膜蛋白只能使用低等原核細(xì)菌或昆蟲細(xì)胞等宿主進(jìn)行生產(chǎn)，而所得到的膜蛋白缺乏正確的糖基化修飾和構(gòu)象，嚴(yán)重限制了其研究應(yīng)用。
　　已上市的PD1通路抗體只有兩個(gè)，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，這兩個(gè)抗體都有針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。

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Keytruda-ORR19.4%，PDL1高表達(dá)可以達(dá)到45%。

2015年4月19日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了MERK的Keytruda對(duì)NSCLC的臨床結(jié)果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg兩個(gè)劑量。總緩解率19.4%，中位緩解時(shí)間是12.5月，無進(jìn)展生存期（PFS）3.7個(gè)月，中位生存期12個(gè)月。

這次臨床試驗(yàn)的患者也檢測(cè)了腫瘤樣本PDL1表達(dá)，要求患者使用新的腫瘤標(biāo)本，應(yīng)該就在治療前取樣然后利用自己的PDL1抗體檢測(cè)表達(dá)。把患者分成三組：高表達(dá)組-腫瘤細(xì)胞50%以上表達(dá)PDL1；中表達(dá)組-1%到49%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PDL1；不表達(dá)組-低于1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PDL1。在PDL1高表達(dá)組，ORR是45.2%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）是6.3個(gè)月，總的生存率還沒有披露。

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Opdivo-17%的ORR，PDL1檢測(cè)陽(yáng)性和陰性的患者差異不大。

2012年6月28號(hào)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》年發(fā)表的Opdivo針對(duì)各種癌癥（非小，黑色素瘤，RCC）的臨床試驗(yàn)結(jié)果，測(cè)試了三種Opdivo的治療濃度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小細(xì)胞肺癌的患者（之前都接受過多次各種治療），ORR是17%（統(tǒng)計(jì)所有三種濃度）；

2014年11月的數(shù)據(jù)顯示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表達(dá)對(duì)患者的響應(yīng)沒差異：總生存期OS 陽(yáng)性VS 陰性=7.8 VS 10.5個(gè)月；無進(jìn)展生存期PFS 陽(yáng)性VS陰性=3.6 VS 1.8個(gè)月。

2015年4月20號(hào)JCO發(fā)表29名NSCLC患者的最新數(shù)據(jù)：使用3mg/kg的劑量時(shí)，1年/2年/3年總生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持續(xù)緩解時(shí)間是17個(gè)月（estimated median response duration）；鱗癌和肺鱗癌的效果差不多；18個(gè)有響應(yīng)的患者因?yàn)榉遣∏檫M(jìn)展的原因退組，其中9位患者的藥物持續(xù)時(shí)間是9個(gè)月；14%的患者發(fā)生3到4級(jí)的副作用，3位因?yàn)榉窝兹ナ馈?

這里需要注意的是：這次臨床試驗(yàn)中PDL1檢測(cè)的樣本都是患者的舊樣本，不是做PDL1治療之前取的新鮮的腫瘤樣本。

Opdivo作為最受矚目的新一類抗癌藥物，具有治療多種類型腫瘤的潛力，能夠?qū)嵸|(zhì)性地改善患者總生存期。

2014年12月：美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Opdivo(nivolumab)用于治療無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。
　　2015年3月：美國(guó)FDA擴(kuò)展批準(zhǔn)Opdivo用于治療鉑化療后依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。
　　2015年9月：美國(guó)FDA授予Opdivo突破性治療藥物資格，用于潛在的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）適應(yīng)癥。這一資格基于3期研究CheckMate-025的結(jié)果，這項(xiàng)研究于2015年7月提前停止，因?yàn)楠?dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（DMC）進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估認(rèn)為這項(xiàng)研究達(dá)到了其總生存期主要終點(diǎn)，證明與對(duì)照組相比，接受Opdivo治療的患者有更好的總生存期。
　　2015年10月：美國(guó)FDA批準(zhǔn)Opdivo與Yervoy（伊匹單抗）合并用于BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療。此次宣布標(biāo)志著首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于癌癥的兩聯(lián)免疫腫瘤藥物療法。
　　2015年10月：FDA批準(zhǔn)Opdivo（nivolumab）用于治療正在或已經(jīng)接受鉑化療依然進(jìn)展的晚期（轉(zhuǎn)移性）非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌）。