腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。 腫瘤免疫治療近來備受關(guān)注，是腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在一些腫瘤類型如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌等的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國FDA（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學(xué)》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破。 腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。

• 中文名：腫瘤免疫治療

• 針對疾?。?/span>腫瘤
• 原理：免疫學(xué)原理
• 方法：腫瘤疫苗、CAR-T細(xì)胞療法等

正在加載腫瘤免疫治療

雖然腫瘤免疫治療是目前腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，但腫瘤免疫治療并不是新鮮話題。幾乎早在100多年前免疫學(xué)創(chuàng)建之初，科學(xué)家就提出了利用機(jī)體自身免疫功能去攻擊腫瘤細(xì)胞消滅腫瘤的設(shè)想，并進(jìn)行了各種嘗試。

1950s年代Burnet和Thomas提出了“免疫監(jiān)視”理論，認(rèn)為機(jī)體中經(jīng)常會出現(xiàn)的突變的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所識別而清除，為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。

隨后，各種腫瘤免疫療法包括細(xì)胞因子療法，過繼免疫療法（如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）相繼臨床應(yīng)用。2003年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤T細(xì)胞數(shù)量與宮頸癌患者的總生存期及無進(jìn)展生存期相關(guān)，證實(shí)了腫瘤特異性T細(xì)胞的存在，表明免疫系統(tǒng)是可以識別腫瘤并試圖控制其生長的。2010年美國FDA批準(zhǔn)了人類歷史上第一支用于前列腺癌的治療性腫瘤疫苗sipuleucel-T（商品名：PROVENGE）。然而，直到2011年，第一支用于免疫檢查點(diǎn)抑制的單抗（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab） 被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的二線治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入了新時代。最近，已有多個腫瘤免疫治療藥物被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，包括Ipilimumab（商品名：YERVOY），Pembrolizumab（anti-PD-1單抗，商品名：KEYTRUDA），Nivolumab（anti-PD-1單抗，OPDIVO?）獲批用于晚期黑色素瘤。在2015年3月4日，Nivolumab被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

腫瘤疫苗[6]  ，是利用疫苗引發(fā)特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而消滅腫瘤的一種治療性疫苗。腫瘤疫苗主要包括：腫瘤抗原肽段疫苗，人工合成腫瘤抗原肽段，單獨(dú)或者與佐劑一起輸注入患者體內(nèi)，通過這些腫瘤抗原肽段來激發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)；樹突狀細(xì)胞疫苗，初始T細(xì)胞不能直接識別腫瘤抗原，必須由抗原呈遞細(xì)胞攝取腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤抗原，并在細(xì)胞內(nèi)加工處理成肽段，再與MHC分子結(jié)合形成“抗原肽-MHC復(fù)合物”呈遞到細(xì)胞表面，才能被初始T細(xì)胞識別。通常主要的抗原呈遞細(xì)胞就是樹突狀細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞疫苗，就是將患者體內(nèi)樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞分離出來，在體外培養(yǎng)，并使之負(fù)載腫瘤抗原肽段，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，繼而通過樹突狀細(xì)胞激發(fā)特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。2010年美國FDA批準(zhǔn)的人類歷史上第一支用于前列腺癌的治療性腫瘤疫苗sipuleucel-T（商品名：PROVENGE），就是樹突狀細(xì)胞疫苗；溶瘤病毒疫苗，將基因工程改造的溶瘤病毒注射入腫瘤內(nèi)，溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞，病毒不斷復(fù)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解，同時釋放增強(qiáng)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，從而“一箭雙雕”，殺傷腫瘤。

DC細(xì)胞——“火眼金睛”識腫瘤

DC細(xì)胞也叫樹突狀細(xì)胞，是1973年被發(fā)現(xiàn)存在于我們體內(nèi)的。在我們可以抗擊腫瘤細(xì)胞的免疫系統(tǒng)中，DC細(xì)胞沒有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，但卻能夠“認(rèn)出”腫瘤細(xì)胞，即使有些腫瘤細(xì)胞經(jīng)過“喬裝打扮”，避開了免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，DC細(xì)胞也能將它們識別出來。DC細(xì)胞被提取、培養(yǎng)后大量回輸入患者體內(nèi)，相當(dāng)于增加了大量的哨兵，腫瘤細(xì)胞被DC細(xì)胞揪出后，會發(fā)出信號給具有殺傷能力的T細(xì)胞，T細(xì)胞就會趕來殺死腫瘤細(xì)胞。

CIK細(xì)胞——摧毀腫瘤的“殺手”

CIK細(xì)胞也就是多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，是將從患者身體內(nèi)采集的血液中的單個核細(xì)胞，在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。

這群在體外培養(yǎng)出的細(xì)胞，能夠分泌多種細(xì)胞因子，比如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，它們對付腫瘤細(xì)胞的手段可謂多多，比如在發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞后，就立即釋放顆粒酶、穿孔素等對腫瘤細(xì)胞來說堪稱克星的毒性顆粒，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分裂崩解。

CIK細(xì)胞還可以釋放出大量的炎性細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子不但對腫瘤細(xì)胞有直接的抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)性間接殺傷腫瘤細(xì)胞。

在臨床，CIK細(xì)胞不僅可以治療白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、腸癌等多種腫瘤，對那些已經(jīng)經(jīng)過多重藥物洗禮產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞來說同樣敏感。

NK細(xì)胞——“絕殺”腫瘤不留情

實(shí)際上，NK細(xì)胞是我們身體防御體系的第一道屏障。通常，它是處于休眠狀態(tài)的，可一旦被激活就會滲透到大多數(shù)組織中，攻擊腫瘤細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞。

由于NK 細(xì)胞本身就是人體內(nèi)抗癌活性最強(qiáng)的細(xì)胞，可以直接識別、殺死癌細(xì)胞，殺滅腫瘤干細(xì)胞，抑制腫瘤的生長及擴(kuò)散，所以在體外培養(yǎng)被大量增殖后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，就會發(fā)揮強(qiáng)有力的抗癌作用。

此外，NK 細(xì)胞還可以通過自身分泌的因子，抑制腫瘤附近新血管的增生，從而限制腫瘤生長，并可改善、調(diào)節(jié)患者的免疫能力及神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，提高患者的生活品質(zhì)。

γδT細(xì)胞——防范腫瘤“第一人”

這個名字很拗口的γδT細(xì)胞，是介于特異性免疫與非特異性免疫之間的一種特殊類型的免疫細(xì)胞，主要分布于皮膚和黏膜組織，也是機(jī)體免疫防護(hù)系統(tǒng)的第一線。

由于γδT細(xì)胞可以利用細(xì)胞毒效應(yīng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，所以可以防止腫瘤的發(fā)生，以及發(fā)生后的發(fā)展。它們是最適合早期抗腫瘤，與身體內(nèi)的其他免疫細(xì)胞一起，構(gòu)成了機(jī)體防御惡變的第一道屏障，并在抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。

CD3AK細(xì)胞——“毒殺”腫瘤不手軟

CD3AK能夠有選擇地直接、間接殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常組織細(xì)胞則沒有殺傷活性。

說它直接殺傷腫瘤細(xì)胞，是因?yàn)镃D3AK細(xì)胞可以通過腫瘤細(xì)胞受體或其他的識別“機(jī)構(gòu)”來認(rèn)出腫瘤細(xì)胞，并與其結(jié)合，然后釋放出細(xì)胞毒顆?；蛞蜃?，從而溶解掉腫瘤細(xì)胞。

1. Anti-CTLA-4單抗

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白，表達(dá)于活化的CD4和CD8 T細(xì)胞。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，具有高度同源性，二者與相同的配體B7-2（CD86）和B7-1（CD80）結(jié)合。與CD28功能相反，CTLA-4與其配體B7分子結(jié)合后后產(chǎn)生抑制性信號，抑制T細(xì)胞激活，是免疫系統(tǒng)一個至關(guān)重要的 “剎車”。CTLA-4是使腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞攻擊的一個重要機(jī)制。因此阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)可刺激免疫細(xì)胞活化，大量增殖，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

目前兩種靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。1/2期臨床研究結(jié)果顯示兩種抗體無論是抗體單藥還是聯(lián)合IL-2，gp100疫苗或化療均顯示安全有效。

Ipilimumab是全人源化單抗，已被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤。在肺癌治療中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)也迅速開展。Tremelimumab也是一種人源化CTLA-4單抗，是一種IgG抗體，目前在多種腫瘤中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2. Anti-PD-1/PD-L1單抗

程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）為CD28超家族成員。 PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個配體，即程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原遞呈細(xì)胞都表達(dá)，PD-L1在多種組織也有表達(dá)。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和增殖，起到類似于CTLA-4的負(fù)調(diào)節(jié)作用。華裔科學(xué)家陳列平實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達(dá)，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤C(jī)D8 T細(xì)胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤有重要的意義。

近年來，已有多種Anti-PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療。另外，MPDL3280A （anti-PD-L1單抗），Avelumab（anti-PD-L1單抗）等也已進(jìn)入多個晚期臨床研究中，復(fù)蓋非小細(xì)胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多個瘤種。

3. 其它類型單克隆抗體

其它如增強(qiáng)T細(xì)胞第二信號從而促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化和增值的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗也在研發(fā)中。

IDO抑制劑

腫瘤微環(huán)境中有許多免疫抑制分子存在，通過調(diào)節(jié)這些抑制分子的功能進(jìn)而改善腫瘤免疫微環(huán)境的免疫治療策略也受到了重視。吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是由IDO1基因編碼的酶類，是將必須氨基酸色氨酸降解為犬尿氨酸的限速酶，犬尿酸可直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，同時微環(huán)境中色氨酸耗竭也會抑制T細(xì)胞增殖，從而通過多途徑發(fā)揮免疫抑制的作用。

很多腫瘤高表達(dá)IDO從而逃避T細(xì)胞的攻擊。因此，IDO抑制劑能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的色氨酸含量，避免腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞增殖受抑制，成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)。目前，已有IDO抑制劑（INCB024360）聯(lián)合Pembrolizumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究在進(jìn)行中，評估其在晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性。

免疫導(dǎo)向療法是將具有細(xì)胞毒作用的殺傷因子與單克隆抗體偶聯(lián)制成“生物導(dǎo)彈”，并利用單抗能特異性結(jié)合腫瘤抗原的特性使殺傷因子“導(dǎo)向”集中到腫瘤病灶，殺傷腫瘤細(xì)胞。常用殺傷因子有：放射性核素(131I)、抗腫瘤藥物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(蓖麻毒素、白喉毒素、綠膿桿菌外毒素等)。其中放射性核素應(yīng)用方便、標(biāo)記簡便，易顯像及定位定量檢測，并能破壞鄰近未被單抗結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，因此應(yīng)用最多。今后應(yīng)設(shè)法研制人源性單克隆抗體，或使鼠源性單抗“人源化”，以減少或避免因反復(fù)使用鼠源性單抗引起的副作用。

腫瘤過繼免疫療法是將自身或異體的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的前體細(xì)胞，在體外采用IL-2、抗CD3單抗，特異性多肽等激活劑進(jìn)行誘導(dǎo)、激活和擴(kuò)增，然后轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，提高患者抗腫瘤免疫力，以達(dá)到治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。常見的免疫效應(yīng)細(xì)胞有：①LAK細(xì)胞：用高濃度IL-2激活病人自體或正常供者的外周血單個核細(xì)胞；②TIL細(xì)胞：從切除的瘤組織或癌性胸腹水中分離淋巴細(xì)胞，體外經(jīng)IL-2誘導(dǎo)激活和擴(kuò)增；③CD3AK細(xì)胞：用抗CD3單抗輔以小劑量IL-2激活外周血單個核細(xì)胞；④CTL細(xì)胞：用特異性多肽抗原體外誘導(dǎo)CTL克隆。

該療法是近期隨著高純化或重組細(xì)胞因子的生產(chǎn)得以實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞因子療法的原理是某些細(xì)胞因子注射體內(nèi)后可調(diào)節(jié)、增強(qiáng)一種或多種免疫細(xì)胞的功能，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能。目前臨床常用的細(xì)胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等

腫瘤的基因療法不同于其他治療方法，其原理是克隆某些可用于腫瘤治療的目的基因，將目的基因在體外轉(zhuǎn)染受體細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)，或直接將目的基因體內(nèi)注射，使目的基因在體內(nèi)有效表達(dá)，增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤作用或改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。目前常用的抗腫瘤基因治療目的基因有：細(xì)胞因子基因(如編碼IL-2～12、IFN、TNF、CSF等細(xì)胞因子基因)，腫瘤抗原基因(如編碼MAGE、CEA等的基因)，MHC基因，協(xié)同刺激分子基因(如編碼B7、CD54、LFA-3等的基因)，腫瘤自殺基因(如TK、CD基因等)，腫瘤抑癌基因(如RB基因、P53基因等)。

常采用的受體細(xì)胞有：1.體外培養(yǎng)細(xì)胞 淋巴細(xì)胞(以T淋巴細(xì)胞為主、LAK、TIL細(xì)胞等)，巨噬細(xì)胞，造血干細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞，其他細(xì)胞。2.體內(nèi)細(xì)胞。

常采用的轉(zhuǎn)導(dǎo)基因方法：1.離體法(ex vive) 將目的基因轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)導(dǎo)體外培養(yǎng)受體細(xì)胞，離然后回輸體內(nèi)。離體的轉(zhuǎn)導(dǎo)基因方法包括：①非病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)法：DNA—磷酸鈣共沉淀法、顯微注射等。②病毒介導(dǎo)法：常用逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、皰疹病毒、痘苗病毒等作為基因載體。2.直接體內(nèi)法(in vive) 將目的基因表達(dá)載體(如質(zhì)粒等)，直接注射體內(nèi)(如基因槍、DNA直接體內(nèi)注射)，使之在體內(nèi)細(xì)胞中有效表達(dá)。腫瘤基因療法正從實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床階段。

正在加載腫瘤治療

第一步、細(xì)胞采集：從患者體內(nèi)抽取外周血，并分離出所需單核細(xì)胞(圖①)

第二步、實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞修飾、激活、擴(kuò)增通過實(shí)驗(yàn)室技術(shù)將采集的患者單核細(xì)胞負(fù)載腫瘤抗原，擴(kuò)增抗癌細(xì)胞(圖②③)

第三步、細(xì)胞質(zhì)檢將培養(yǎng)好的細(xì)胞逐一篩檢，剔除發(fā)育不良，不合格的細(xì)胞(圖④)

第四步、細(xì)胞回輸將培養(yǎng)好的細(xì)胞按療程會輸?shù)交颊唧w內(nèi)(圖⑤)

第五步、療效評估在每一個療程后醫(yī)生將按照療效指標(biāo)，對患者的治療效果進(jìn)行評估，以確定最好的治療方案。