據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示，腦血管病首次超越惡性腫瘤成為中國(guó)疾病第一大死因。特別在農(nóng)村地區(qū)，腦血管病致死率、致殘率高居所有疾病之首。外科手術(shù)清除腦內(nèi)血腫是目前重癥腦出血救治的主要方法，其中采用微創(chuàng)手術(shù)方式并聯(lián)合纖溶藥物液化清除血腫的手術(shù)方式具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。目前，國(guó)外常用的血塊纖溶藥物是tPA，不僅價(jià)格較昂貴，并且近期有研究報(bào)道tPA可能引起遲發(fā)腦水腫以及神經(jīng)損傷，而另一種價(jià)格較便宜的常用纖溶藥物尿激酶（uPA）的療效還不夠清楚。因此，我科腦血管病課題組譚強(qiáng)，陳前偉等在國(guó)際上首先采用腦出血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅容^了尿激酶和tPA的療效及副作用。他們發(fā)現(xiàn)兩種藥物均能有效減小腦內(nèi)血腫體積，且尿激酶在腦水腫及神經(jīng)保護(hù)方面可能更具優(yōu)勢(shì)，提示尿激酶有望成為將來(lái)腦出血患者纖溶治療的理想藥物之一。該項(xiàng)目研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和973課題資助，研究結(jié)果已刊登在最新一期的Journal of Neurosurgery。

特此感謝神外資訊編譯報(bào)道并獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)載。

【Ref: Tan Q, et al. JNeurosurg. 2016 Apr 22: 1-10. [Epub ahead of print]】

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）是一類(lèi)危害性很大的腦卒中，在臨床上開(kāi)展的立體定向下血腫吸除術(shù)結(jié)合血腫腔內(nèi)纖溶治療ICH，具有創(chuàng)傷小、療效好的優(yōu)點(diǎn)；組織纖溶酶原激活物（tissue-typeplasminogen activator，tPA）作為ICH纖溶藥物已有多年，但有繼發(fā)水腫和炎癥反應(yīng)以及損傷神經(jīng)組織的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，一類(lèi)較為古老的藥物--尿激酶纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）再次受到關(guān)注，但對(duì)這兩種藥物的療效還沒(méi)有對(duì)比研究。中國(guó)重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)外科的Qiang Tan等在大鼠ICH模型中比較tPA與uPA的治療效果，文章發(fā)表在2016年4月的《JNeurosurg》在線上。

SD大鼠麻醉后，通過(guò)立體定向儀向右側(cè)尾狀核注射100ul自體動(dòng)脈血，制作ICH模型。接著，將ICH大鼠隨機(jī)分為三組，向血腫內(nèi)分別注射2ul生理鹽水、2ul tPA或2ul uPA；封閉骨孔，皮膚縫合后觀察3天。行MRI掃描評(píng)估血腫大小和周?chē)X組織水腫情況，行為學(xué)測(cè)試觀察神經(jīng)功能變化。大鼠處死后，取腦稱重計(jì)算腦組織含水量；Evans藍(lán)染色評(píng)估血腦屏障受損情況；提取RNA和測(cè)定蛋白MMPs、血腦屏障連接蛋白ZO-1和NF-κB等指標(biāo)。

研究結(jié)果如下：

①血腫大小和腦水腫程度：MRI掃描可見(jiàn)，無(wú)論uPA還是tPA均顯著減少血腫量和水腫程度，但是uPA在減輕血腫周?chē)[方面更加有效（7.42±3.31比12.15±4.64mm³，p<0.05）；同時(shí)，uPA顯著減少同側(cè)腦組織含水量（79.84±0.41比80.89±0.68mm³，p<0.05），而tPA則無(wú)法達(dá)到如此顯著的效果（圖1）。

②對(duì)血腦屏障保護(hù)和神經(jīng)功能恢復(fù)的作用：與tPA相比，uPA可顯著減少Evans藍(lán)的滲出（69.34±22.62比87.31±26.78mm³，p<0.05 ），顯示對(duì)血腦屏障保護(hù)作用更強(qiáng)（圖2）；無(wú)論uPA還是tPA與生理鹽水比較，表現(xiàn)出神經(jīng)功能得到一定程度改善的效果，而uPA組療效更佳顯著。

③MMPs和血腦屏障連接蛋白表達(dá)：僅有uPA比生理鹽水顯著地抑制MMP-2mRNA的表達(dá)（p<0.05），tPA組的MMP-9表達(dá)明顯高于uPA組（1.03±0.23比0.87±0.05，p<0.05）；western blot分析顯示類(lèi)似的蛋白表達(dá)情況。uPA與tPA均有效地阻止血腦屏障連接蛋白ZO-1和claudin-5的降解，但uPA的效果更加顯著（p<0.05）。

④NF-κB信號(hào)通路激活狀態(tài)：tPA作用下，p-p65的表達(dá)上調(diào)顯著地高于uPA的作用（0.5474±0.1592比0.3158±0.1054，p<0.01 ），提示tPA會(huì)激化血腫周?chē)X組織炎癥反應(yīng)。

圖1. tPA與uPA在ICH中減少血腫量和腦水腫的作用對(duì)比。A. ICH大鼠在tPA與uPA處理后的MRI-T2相上的信號(hào)差異對(duì)比；星號(hào)為ICH，箭頭所示為血腫周邊腦水腫；B. 腦水腫體積對(duì)比；C. 血腫體積對(duì)比；D. 同側(cè)腦組織水分含量對(duì)比。

圖2. uPA與tPA對(duì)血腦屏障保護(hù)作用對(duì)比。A. 共聚焦顯微鏡顯示同側(cè)腦組織血管周?chē)?/span>Evans藍(lán)滲出情況對(duì)比；星號(hào)代表ICH，虛線代表放大觀察的區(qū)域；B. 血管周?chē)?/span>Evans藍(lán)滲出量對(duì)比。

綜上所述，該研究在大鼠ICH模型上進(jìn)行uPA與tPA治療的療效對(duì)比，兩者在減少血腫量上有類(lèi)似的作用，但uPA能更加有效地消除血腫周?chē)X水腫，保護(hù)血腦屏障和改善神經(jīng)癥狀。需要更多的大動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證uPA在腦出血救治中的纖溶效果和安全性，尤其是與目前最為常用的tPA進(jìn)行對(duì)比。在未來(lái)臨床實(shí)踐中，uPA可能有更加廣泛的應(yīng)用前景。

                                （關(guān)注ID：xinannaokezixun）