何俐教授：缺血性卒中/TIA 合并房顫二級預(yù)防的三大原則

昵稱35134814 2016-07-16

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【編者按】

2016 年 6 月 24 日，天壇國際腦血管病會議在北京國家會議中心如期精彩亮相，為期 3 天的會議吸引了超過 1 萬名專家學(xué)者和臨床醫(yī)生的參與。

抗凝治療用于房顫腦卒中二級預(yù)防不僅是近年來一個非?；钴S的研究領(lǐng)域，也與臨床工作息息相關(guān)。

為此，丁香園特別推出系列報道，為大家?guī)碇型鈱＜椰F(xiàn)場的精彩觀點(diǎn)（上期精彩回顧）。

四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科何俐教授的演講中，談到了非瓣膜性房顫（NVAF）患者卒中二級預(yù)防的三大原則。

圖為四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科何俐教授

原則一：房顫卒中二級預(yù)防，應(yīng)抗凝而不是抗血小板

對于非心源性栓塞性缺血性卒中/TIA 患者，口服抗血小板藥物是預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。但是，對于 NVAF 合并卒中/TIA 的患者，2014 年 AHA/ASA 卒中和 TIA 二級預(yù)防指南指出，抗血小板作用有限，應(yīng)當(dāng)給予抗凝治療。

EAFT 研究證實(shí)，在房顫卒中二級預(yù)防中，抗凝顯著優(yōu)于抗血小板治療。該研究納入既往 3 個月內(nèi)發(fā)生 TIA 或小卒中（改良 Rankin 評分 ≤ 3）的 NVAF 患者（n = 1007），平均隨訪 2.3 年，發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥物（主要是華法林）相比阿司匹林（300 mg/d）使主要終點(diǎn)事件減少 40%，包括血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心?；蛉硇运ㄈ≒ = 0.008），同時兩組出血發(fā)生率均較低（2.8%/年 vs 0.9%/年），無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

此外，阿司匹林對比安慰劑不能顯著減少卒中復(fù)發(fā)。何俐教授認(rèn)為，抗凝用于房顫卒中二級預(yù)防獲益的證據(jù)較為明確，指南也作出了相應(yīng)推薦，臨床上應(yīng)依據(jù)指南，規(guī)范抗凝。

原則二：大多數(shù)患者應(yīng)在起病 14 天內(nèi)啟動抗凝

關(guān)于何時啟動抗凝治療，何俐教授指出房顫相關(guān)缺血性卒中早期（14 天內(nèi)）復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)到 8%，1 年內(nèi)為 32.4%。從理論上來講，卒中急性期啟動抗凝治療有助于減少早期卒中復(fù)發(fā)，但是還需要考慮到出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

2014 AHA/ASA 卒中和 TIA 二級預(yù)防指南在權(quán)衡減少卒中復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險之后，對抗凝治療時機(jī)作出下述推薦：

①對大部分卒中/TIA 合并 NVAF 者，口服抗凝劑啟用時間為有明顯神經(jīng)癥狀后 14 天內(nèi)；

②對出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險較高者，可推遲到 14 天后，包括大面積梗死、初始影像學(xué)檢查提示出血轉(zhuǎn)換、高血壓控制欠佳、有出血傾向的患者。

該指南推薦的時間點(diǎn)參考了 EAFT 試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)中大約半數(shù)患者（43%）在起病后 14 天內(nèi)啟動口服抗凝藥物治療，有明確的獲益。

此外，觀察更早啟動抗凝治療的研究沒有得出陽性結(jié)果，例如 HAEST 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，合并 NVAF 的缺血性卒中患者（n = 449）起病 30 小時內(nèi)啟動達(dá)肝素相比阿司匹林不能減少 14 天內(nèi)卒中再發(fā)（8.5% vs 7.5%，P = 0.73）。

原則三：NOAC 啟動時機(jī)應(yīng)遵循「1-3-6-12 原則」

EAFT 研究和 HAEST 研究均在 2000 年或更早開展，當(dāng)時 NOAC 還沒有問世。而之后的 NOAC 房顫卒中注冊研究（例如 RE-LY 究、ROCKET-AF 研究、ARISTOTLE 研究）大多剔除了卒中起病 7～14 天內(nèi)的患者。ENGAGE AF-TIMI 48 研究（依度沙班）則沒有入選卒中起病 30 天以內(nèi)的患者。因此這些研究無法為房顫卒中急性期 NOAC 的應(yīng)用時機(jī)提供線索。

到了 2015 年，發(fā)表于 Stroke 雜志的 RAF 前瞻性研究在房顫合并急性缺血性卒中患者（n = 766）觀察了包括 NOAC（利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群）、華法林和低分子肝素在內(nèi)的抗凝治療的最佳啟動時機(jī)。

發(fā)現(xiàn)起病后 4～14 天啟動治療比更早或更晚啟動治療使缺血事件（卒中、TIA 或全身栓塞）減少了 57%（HR，0.43；95% CI，0.19～0.97，P = 0.043），同時不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險（HR，0.39；0.12～1.19；P = 0.09），驗(yàn)證了既往關(guān)于 14 天內(nèi)啟動抗凝治療的研究結(jié)果。

2016 年，Stroke 雜志刊出 Giolia N 等的研究，專門觀察了 NOAC 用于房顫卒中二級預(yù)防的啟動時機(jī)。這項(xiàng)前瞻性、開放式研究納入了起病 ≤ 14 天的 60 例心源性栓塞/TIA 患者（n = 60）。平均年齡 71±19 歲，基線 NIHSS 評分< 9="" 分，基線時="" 25="" 例患者存在出血性轉(zhuǎn)化，其中="" 19="" 例為小點(diǎn)狀出血（hi1），6="" 例為多個融合的點(diǎn)狀出血（hi2）。在="" tia="" 起病后="" 1="" 天（范圍="" 1～3="" 天），心源性栓塞起病后="" 4="" 天（范圍="" 2～6="" 天）啟動利伐沙班治療（15="" 或="" 20="">

結(jié)果顯示，用藥 7 天時無一例患者出現(xiàn)新的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化，3 例患者發(fā)生無癥狀性 HI1。在基線有出血性轉(zhuǎn)化的患者中，80% 患者（n = 20）出血性轉(zhuǎn)化無進(jìn)展，20% 患者（n = 5）由 HI1 發(fā)展至 HI2。

這項(xiàng)研究給我們帶來兩點(diǎn)啟示：①輕中度心源性卒中/TIA 起病 ≤ 14 天內(nèi)啟動利伐沙班抗凝安全、可行；②對于 MRI 提示基線有點(diǎn)狀出血性轉(zhuǎn)化者，早期抗凝并不會增加癥狀性 HT 的風(fēng)險，且絕大多數(shù)患者出血性轉(zhuǎn)化保持穩(wěn)定，沒有進(jìn)展。

2016 年發(fā)表于 Kardiol Pol 的一項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界研究探討了根據(jù)卒中嚴(yán)重度分層來確定啟動 NOAC 的時間。該研究納入 209 例 NVAF 合并卒中/TIA 患者（平均年齡 65.3 歲，CHA2DS2-VASc 評分 4.16 分），其中 TIA、NIHSS ≤ 4 分、5～10 分、>10 分的卒中患者分別在第 1、3、5、9 天啟動利伐沙班治療。

結(jié)果顯示，30 天內(nèi)無一例出血事件發(fā)生。24 個月內(nèi)發(fā)生 25 例出血事件（11.96%），其中 2 例（0.95%）為大出血事件，11 例考慮與聯(lián)用阿司匹林相關(guān)。24 個月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率為 2.4%（n = 5），TIA 為 1.43%（n = 3）。這項(xiàng)研究一方面證實(shí)了根據(jù)卒中嚴(yán)重度確定 NOAC 啟動時機(jī)的可行性，另一方面在真實(shí)世界中證明了房顫患者早期啟動 NOAC 進(jìn)行卒中二級預(yù)防獲益明確，且出血風(fēng)險較低。

最后，何俐教授介紹了 2015 歐洲心律學(xué)會（EHRA）指南對 NVAF 患者卒中二級預(yù)防 NOAC 啟動時機(jī)的推薦。該指南提出 NVAF 合并 TIA、輕度（NIHSS<8 分）、中度（8～16="" 分）和重度卒中（="">16 分）應(yīng)分別在起病后第 1、3、6 和 12 天啟動 NOAC，即遵循「1-3-6-12」原則。這一依據(jù)卒中嚴(yán)重度來確定 NOAC 啟動時機(jī)的方法體現(xiàn)了分層化、個體化治療的理念。

小結(jié)

不同于非心源性栓塞患者，心源性栓塞患者卒中二級預(yù)防應(yīng)進(jìn)行抗凝而不是抗血小板治療。急性期啟動抗凝的時機(jī)主要取決于梗死灶大小和卒中嚴(yán)重度，大多數(shù)患者應(yīng)在起病 14 天內(nèi)啟動抗凝治療。

NOAC 的啟動時機(jī)可依據(jù)卒中嚴(yán)重度分層，采取「1-3-6-12 原則」。真實(shí)世界研究不僅證明了 NVAF 合并卒中/TIA 患者早期啟動 NOAC 利伐沙班抗凝的安全性，也驗(yàn)證了 EHRA 指南中抗凝時機(jī)「1-3-6-12 原則」在臨床實(shí)踐中的可行性。

編輯：李娜

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